HPV: Ο ιός που προκαλεί καρκίνο by Biomedicine Greece

ΟΜΙΛΟΣ ΕΤΑΙΡΕΙΩΝ ΥΓΕΙΑΣ

HPV: Ο ιός που προκαλεί καρκίνο

2 • HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ

Περιεχόμενα 01 Στατιστικά δεδομένα

02 Σημαντικά δεδομένα

03 Ο ιός HPV

• HPV Υπότυποι

04 Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης

• Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης, του καρκίνου του τράχηλου και των εμπλεκόμενων παραγόντων

• Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης και καρκίνου του τράχηλου

05 Αλληλεπίδραση του ξενιστή

• Οι κυτταρικές αλλαγές και η φυσική ιστορία της εξέλιξης του καρκίνου 06 Διαγνωστικά εργαλεία

• Τύποι εξετάσεων για την ανίχνευση του HPV και των κυτταρικών αλλαγών για την πρόγνωση και διάγνωση του καρκίνου του τράχηλου της μήτρας 07 Πληθυσμιακός έλεγχος

12 13

08 Παρεχόμενες γυναικολογικές εξετάσεις για τον καρκίνο του τράχηλου της μήτρας 15 09 Εμβολιασμός

10 Βιβλιογραφία

HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ • 3

4 • HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ

Στατιστικά δεδομένα Κ άθε χρόνο περίπου 14 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις HPV λοίμωξης εμφανίζονται στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής, με 79 εκατομμύρια ανθρώπους να πάσχουν από HPV λοίμωξη Η πλειονότητα των ανθρώπων που έχουν μολυνθεί δεν το γνωρίζουν Τ ο 80 με 90% των λοιμώξεων με HPV αντιμετωπίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού Π ερίπου 70% όλων ανθρώπων, στη διάρκεια της ζωής τους, θα έρθουν σε επαφή με τον ΗPV "Αdapted by CDC and NCCC"

Στην Ευρώπη διαγιγνώσκονται 58,373 νέοι καρκίνοι του τράχηλου της μήτρας κάθε χρόνο Ο καρκίνος του τραχήλου κατατάσσεται ως η 6η πιο συχνή μορφή καρκίνου στις γυναίκες στην Ευρώπη Είναι η 2η σε συχνότητα μορφή καρκίνου στις γυναίκες των ηλικιών 15 με 44 ετών στην Ευρώπη

Νέες περιπτώσεις καρκίνου σε ετήσια βάση, που σχετίζονται με τον HPV παγκοσμίως 5% όλων των καρκίνων υπολογίζεται ότι οφείλονται στον HPV Ανδρες Γυναίκες

10.500

Penile

19.960

Anal

Head & neck

13.000

Vulvar & vaginal

14.300

42.000

Anal

18.000

Head & neck

529.800

Genital warts

17.600.000

Cervical

14.400.000

Genital warts

“2012 statistics International Agency for research on cancer WHO” HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ • 5

6 • HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ

Σημαντικά δεδομένα HPV ανήκει στους πιο κοινούς ιούς που μολύνουν Ο τον ανθρώπινο οργανισμό ποτελεί την πιο κοινή μεταδιδόμενη λοίμωξη της Α πρωκτογεννητικής περιοχής παναλαμβανόμενες λοιμώξεις όπως και συλλοιμώξεις Ε από διαφορετικούς τύπους του ιού είναι πιθανές πάρχουν πάνω από 100 υπότυποι του HPV, αλλά Υ μόνο 40 περίπου μολύνουν την ουρογεννητική περιοχή εταδίδονται μέσω γεννητικής, πρωκτογεννητικής και Μ στοματογεννητικής επαφής πλειονότητα των ενεργών σεξουαλικά ανθρώπων Η θα μολυνθεί με τον ιό του HPV οργανισμός αντιμετωπίζει μέσω του ανοσοποιητικού Ο συστήματος την λοίμωξη HPV καταστρέφοντας τα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα ε κάποιες περιπτώσεις (εμμένουσα λοίμωξη) όπου Σ ο οργανισμός δεν μπορεί να αντιμετωπίσει την λοίμωξη από υψηλού κινδύνου υπότυπο HPV, τότε τα κύτταρα εξαλλάσσονται και δημιουργούν τον καρκίνο του τραχήλου, της μήτρας, του αιδοίου, του κόλπου, του πρωκτού, του στοματοφάρυγγα κ.ά. καρκίνος του τραχήλου είναι η πρώτη μορφή καρκίνου Ο που αντιμετωπίζεται πρωτογενώς με προληπτικό εμβολιασμό

HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ • 7

Ο ιός HPV Παραγωγή της κάψας

Ο ιός αποτελείται από ένα πρωτεïνικό περίβλημα (κάψα), το οποίο του επιτρέπει να προσκολληθεί και να εισέλθει στα κύτταρα. Μέσα στην κάψα εμπεριέχεται το γενετικό του υλικό (γονιδίωμα - DNA) το οποίο περιέχει όλες τις πληροφορίες για την αναπαραγωγή και τον πολλαπλασιασμό του ιού.

Όψιμη περιοχή L (Late) Πρώιμη περιοχή Ε (Early)

Οι 3 βασικές περιοχές του γονιδιώματος του HPV

Συνήθως το γενετικό υλικό βρίσκεται σε επισωματική (κυκλική) μορφή μέσα στα κύτταρα. Το γονιδίωμα του HPV έχει 3 βασικές περιοχές:

Την άνω ρυθμιστική περιοχή URR (Upper Regulatory Region), η οποία δεν κωδικοποιεί πρωτεΐνες αλλά παίζει ρυθμιστικό ρόλο στην αναπαραγωγή του ιού.

**Την πρώιμη περιοχή Ε (Early) που υπάρχουν λειτουργικά γονίδια (τα οποία διαχειρίζονται από τα open reading frames–ORFs) που κωδικοποιούν πρωτεΐνες σημαντικές στον πολλαπλασιασμό του ιού, ο οποίος συμβαίνει «νωρίς» (early) στον κύκλο ζωής του. Υπάρχουν 8 ORFs που κωδικοποιούν τις αντίστοιχες πρωτεΐνες:

*Παραπομπή: Στην περιοχή αυτή φτιάχτηκαν οι πρώτοι εκκινητές για την ποιοτική ανίχνευση του ιού HPV: MY09/MY11, GP5+/GP6+, SPF1/SPF2 **Παραπομπή: Στην περιοχή αυτή φτιάχτηκαν οι εκκινητές για την ανίχνευση του HPV, την τυποποίησή του και την ποσοτικοποίησή του.

Ε1: Έναρξη αντιγραφής ιϊκού DNA Ε2: Ρύθμιση της μεταγραφής του DNA (ιδιαίτερα των Ε6 και Ε7) και υποστήριξη της αντιγραφής Ε3: Πιθανώς προάγει την ογκογένεση Ε4: Δ ιάσπαση των κυτταροκερατινών των μολυσμένων κυττάρων και ελευθέρωση ιικών σωματιδίων Ε5: Αρνητική ρύθμιση ανοσολογικών απαντήσεων ξενιστή και ενεργοποίηση υποδοχέων EGF και PGF Ε6: Δέσμευση στη p53 ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη Ε7: Δέσμευση στην pRb ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη Ε8: Δ ημιουργία σύμπλοκου με την Ε2 ως ρυθμιστική πρωτεΐνη

* Την όψιμη περιοχή L (Late) όπου έχουν προσδιοριστεί 2 ORFs τα οποία κωδικοποιούν τις δομικές πρωτεΐνες της κάψας του ιού L1 και L2. L1: Κωδικοποιεί την κύρια πρωτεΐνη του καψιδίου L2: Κωδικοποιεί την δευτερεύουσα πρωτεΐνη του καψιδίου

8 • HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ

• HPV Υπότυποι Διάγραμμα: Κατάταξη υποτύπων HPV υπότυποι

Δέρμα

Χαμηλού κινδύνου 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81

Γεννητικά κονδυλώματα

Βλεννογόνος τραχήλου

Ενδιάμεσου κινδύνου 26, 34, 53, 66, 67, 68α, 68β, 69, 70,73, 82MM4, 82IS39?

Υψηλού κινδύνου 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82

Δεν έχουν κατηγοριοποιηθεί ακόμα κατά WHO

Τραχηλική δυσπλασία Καρκίνωμα

Περίπου 20 υπότυποι υψηλού κινδύνου είναι υπεύθυνοι για το 99,7% των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας, με τους 16 και 18 να είναι υπεύθυνοι για το 70% εξ αυτών. Οι χαμηλού κινδύνου υπότυποι δεν συσχετίζονται με πρόκληση καρκίνου του τράχηλου της μήτρας, παρά μόνο με τα χαρακτηριστικά καλοήθη μορφώματα τα οποία ονομάζονται κονδυλώματα.

HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ • 9

Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης • Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης, του καρκίνου του τράχηλου και των εμπλεκόμενων παραγόντων Υψηλός αριθμός σεξουαλικών συντρόφων

Νεαρή ηλικία

Χλαμύδια Τραχώματος

Έναρξη σεξουαλικής δράσης σε νεαρή ηλικία ΕΒΔΟΜΆΔΕΣ ΈΩΣ ΜΉΝΕΣ

Κάπνισμα

ΜΉΝΕΣ ΈΩΣ ΧΡΟΝΙΑ

ΜΉΝΕΣ

Μόλυνση με υψηλού κινδύνου HPV ιό

Σεξουαλική επαφή με μολυσμένο σύντροφο

Γενετικοί πολυμορφισμοί

Διατροφή

Εμμένουσα λοίμωξη με υψηλού κινδύνου ιό

Αντισυλληπτικά

Ανοσοκαταστολή

ΜΉΝΕΣ ΈΩΣ ΧΡΟΝΙΑ

προδιηθητική καρκινική αλλοίωση

διηθητικός καρκινικός τραχήλου

Δευτερογενής πρόληψη. Εργαστηριακός έλεγχος

Πρωτογενής πρόληψη HPV εμβόλια

HPV DNA τεστ

Κυτταρολογικός έλεγχος

• Φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης και καρκίνου του τράχηλου σε σχέση με το χρόνο και τον έλεγχο με τεστ ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ ΕΜΜΈΝΟΥΣΑ ΛΟΊΜΩΞΗ ΠΡΟΑΓΩΓΉ

Φυσιολογικός τράχηλος

Λοιμώδη με HPV

ΚΑΘΑΡΙΣΜΟΣ

Προκαρκινωματώδης αλλοίωση

ΟΠΙΣΘΟΔΡΟΜΗΣΗ

Καρκίνος

ΔΙΉΘΗΣΗ

HPV

Προκαρκινωματώδη μορφή

15 ΧΡΌΝΙΑ

Πρόοδος HPV λοίμωξης με το πέρασμα του χρόνου

Καρκίνος

30 ΧΡΌΝΙΑ

Έναρξη και πρόοδος προκαρκινωματώδους μορφής με το πέρασμα του χρόνου

45 ΧΡΌΝΙΑ

Έναρξη και πρόοδος καρκίνου με το πέρασμα του χρόνου

ΤΕΣΤ ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ

“WHO”

10 • HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ

Η αλληλεπίδραση του ξενιστή • Οι κυτταρικές αλλαγές και η φυσική ιστορία της εξέλιξης του καρκίνου

Χρωμοσωματική αστάθεια 3q, 5q Γονιδιακός πολλαπλασιασμός p16

ΚΥΤΤΑΡΟ ΞΕΝΙΣΤΗΣ

Η φυσική ιστορία του καρκίνου του τράχηλου δημιουργεί γενετικές αλλαγές και στον ιό αλλά και στα κύτταρα ξενιστές, με αποτέλεσμα να υπάρχουν κάποια διαδοχικά βήματα τα οποία χαρακτηρίζουν την πορεία της εξέλιξης του ιού (πολυμορφικότητα που συσχετίζεται με τη δημιουργία της εμμένουσας λοίμωξης λόγω διαφοροποίησής του και αποφυγή του ανοσοποιητικού μηχανισμού), αλλά και την πορεία εξέλιξης του κυττάρου ξενιστή, το οποίο εξαλλάσσεται σε καρκινικό με με τη συσσώρευση μεταλλάξεων αλλά και την παρεμπόδιση του μηχανισμού αναστολής ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού.

Μεθυλίωση ξενιστή και ιού

Έκφραση ιϊκού mRNA

ΙΟΣ

Ενσωμάτωση του ιού

Ανίχνευση ιϊκού DNA (HPV DNA)

ΠΡΟΩΘΗΣΗ ΕΞΑΛΛΑΓΏΝ

ΜΟΛΥΝΣΗ

Φυσιολογικό κύτταρο

Κύτταρο μολυσμένο με HPV ΚΑΘΑΡΙΣΜΌΣ

ΔΙΗΘΗΣΗ

Προκαρκινικό κύτταρο

Διηθητικό καρκινικό κύτταρο

ΟΠΙΣΘΟΔΡΟΜΗΣΗ

HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ • 11

Διαγνωστικά εργαλεία • Τύποι εξετάσεων για την ανίχνευση του HPV και των κυτταρικών αλλαγών για την πρόγνωση και διάγνωση του καρκίνου του τράχηλου της μήτρας ΠΡΟΩΘΗΣΗ ΕΞΑΛΛΑΓΏΝ

ΜΟΛΥΝΣΗ

Φυσιολογικό κύτταρο

Κύτταρο μολυσμένο με HPV

ΔΙΗΘΗΣΗ

Προκαρκινικό κύτταρο

Διηθητικό καρκινικό κύτταρο

ΟΠΙΣΘΟΔΡΟΜΗΣΗ ΚΑΘΑΡΙΣΜΌΣ

HPV DNA (πληθυσμιακός έλεγχος υψηλού κινδύνου υποτύπων) / ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΚΉ ΕΞΈΤΑΣΗ (Pap Test) ΣΕ HR HPV DNA ΘΕΤΙΚΌ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΠΡΟΧΩΡΟΎΜΕ ΣΕ ΈΛΕΓΧΟ

• • •

HPV E6/E7 mRNA TEST ή Έλεγχο μεθυλίωσης με QIAsure ή Κυτταρολογικό έλεγχο p16 CINtec Plus

Κάθε διαγνωστική εξέταση γίνεται και είναι χρήσιμη σε συγκεκριμένες στιγμές κατά την πορεία της φυσικής ιστορίας μιας HPV μόλυνσης. Αυτό είναι σημαντικό για τη λογική χρήση των εξετάσεων που ελέγχουν τον καρκίνο του τράχηλου της μήτρας, με σκοπό την μείωση του οικονομικού κόστους προς τις εξεταζόμενες γυναίκες και προς τα συστήματα υγείας των κρατών.

Κριτήρια αξιολόγησης διαγνωστικού HPV test

1 CE IVD Σήμανση (Για In Vitro διάγνωση) 2 FDA έγκριση 3 Αξιολογημένο κατά Meijer guidelines ή Valgent Protocol

4 Διαπίστευση του HPV γενετικού ελέγχου κατά ISO 15189

12 • HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ

Πληθυσμιακός έλεγχος Οι τελευταίες οδηγίες για τον πληθυσμιακό έλεγχο σε συγκεκριμένες ηλικιακές ομάδες, βασίστηκαν στις συστάσεις των οργανισμών ACS, American Society of Colposcopy and Cervical Pathology, American Society of Clinical Pathology, US Preventing Services Task Force και American College of Obstetrician and Gynecologists Οι οδηγίες προτείνουν:

Σε ηλικία <21 ετών

Σε ηλικίες 21-29 ετών

Kανένα απολύτως έλεγχο Μόνο Τεστ Παπανικολάου κάθε 3 χρόνια

Σε ηλικίες 30-65 ετών HPV DNA και Τεστ Παπανικολάου ταυτόχρονα κάθε 5 χρόνια (το προτιμητέο) ή μόνο Τεστ Παπανικολάου κάθε 3 χρόνια (αποδεκτό) Σε ηλικίες >65 ετών Κανένας απολύτως έλεγχος εάν κατά τον κανονικό πληθυσμιακό έλεγχο τα αποτελέσματα ήταν φυσιολογικά

HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ • 13

14 • HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ

Παρεχόμενες γυναικολογικές εξετάσεις για τον καρκίνο του τράχηλου της μήτρας Κωδικός Εξέτασης

Εξέταση

30002

Pap-Test Υγρής κυτταρολογίας (ThinPrep)

33329

Cobas HPV DNA (Screening test) ROCHE

33012

Cobas HPV DNA / Pap-Test Υγρής κυτταρολογίας (Co-Testing)

33011

HPV Typing (42 Subtypes) VisionArray

30013

HPV Typing /Pap-Test Υγρής κυτταρολογίας (Full Co-Testing)

30007

CINtec Plus (p16) Cytology ROCHE

33130

QIAsure (Έλεγχος κυτταρικής μεθυλίωσης) QIAGEN

Βιολογικό δείγμα Για όλες τις εξετάσεις μοριακής βιολογίας που αφορούν τον καρκίνο του τράχηλου της μήτρας (πρόληψης ή διάγνωσης για θεραπεία) και γίνονται με τη λήψη τραχηλικού επιχρίσματος, το καλύτερο υλικό συλλογής και φύλαξης είναι σε υλικό υγρής κυτταρολογίας [Να μην εμπεριέχουν φορμαλδεϋδη όμως, διότι η φορμαλδεΰδη δημιουργεί διασυνδέσεις (cross links) μεταξύ των μορίων DNA και επιδρά στο τελικό αποτέλεσμα].

HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ • 15

16 • HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ

Εμβολιασμός HPV συσχετιζόμενοι τύποι καρκίνου Διάφοροι τύποι καρκίνου συσχετίζονται με HPV μόλυνση, όπως ο καρκίνος του τράχηλου της μήτρας, ο καρκίνος του στοματοφάρυγγα, ο καρκίνος του κόλπου, ο καρκίνος του πρωκτού κ.λπ. Από το 1999 έως το 2015 στην Αμερική, οι ρυθμοί αύξησης ή μείωσης των περιπτώσεων καρκίνων συσχετιζόμενων με τον HPV, άλλαξαν με:

Καρκίνο του τράχηλου

Καρκίνο του στοματοφάρυγγα

Καρκίνο του πρωκτού

Καρκίνο του αιδοίου

Καρκίνο του πέους

-1,6%

+2,7% άνδρες με +0,8% γυναίκες

+2,1% άνδρες με +2,9% γυναίκες

+2,9% γυναίκες

0% άνδρες

CDC: Top HPV associated Cancer (MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018;67:918-924)

Σημαντικά δεδομένα Η μείωση του καρκίνου του τράχηλου της μήτρας οφείλεται στην εφαρμογή οδηγιών για πληθυσμιακό έλεγχο Η εφαρμογή του εμβολιασμού βοηθά στην περαιτέρω μείωση του ρυθμού εμφάνισης όχι μόνο του καρκίνου του τράχηλου αλλά και των άλλων τύπων καρκίνου (μελέτες και δεδομένα συνεχώς προσθέτονται) και η επίσημη καταγραφή τους είναι απαραίτητος παράγοντας αξιολόγησης

Μείωση του αριθμού των λοιμώξεων από HPV μεταξύ των εφήβων κοριτσιών

71%

CDC: HPV

Το εμβόλιο ενάντια στον ιό HPV είναι το μόνο εμβόλιο εναντίον αυτού του τύπου καρκίνου. HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ • 17

Βιβλιογραφία 1. The American College of Obstetricians and Gynecologists ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists: Screening for Cervical Cancer November 2012 2. Saslow D, et al. Journal of Lower Genital Tract Disease 2012; 16(3) 3. Wright TC Jr, et al. American Journal of Clinical Pathology 2011; 136: 578-586 4. Stoler MH, et al. American Journal of Clinical Pathology 2011; 135(3): 468-475 5. Burd Eileen M. Human Papillomavirus and Cervical Cancer. Clinical Microbiology Reviews 2003; 16: 1-17 6. Munoz, et al. New England Journal of Medicine 2003; 348: 518-527 7. World Health Organization website: www.who.int/ 8. De Strooper L, et al. Gynecol Oncol 2016; 141(2): 341-347 9. Tota, et al. Prev Med 2011; 53: 12-S21 10. www.cdc.gov/hpv 11. www.nccc-online.org 12. Van Dyne E A, et al. Morb Mortal Wkly Reprt 2018; 67(33): 918-924 13. Soto D, et al. Viruses 2017; 9(248). doi: 10.3390/v9090248 14. Mehrnoosh AA, Freeman-Wang T. Obstetrician & Gynecologist 2016; 18: 251-263 15. McBride ΑΑ. Virology 2013; 445(0): 57–79. doi: 10.1016/j.virol.2013.06.006 16. Bellanger S, et al. Am J Cancer Res 2011;1(3): 373-389 17. Chen J, et al. Virology 2014. 462-463,14-24 18. Nulton TJ, et al. Oral Oncology 2018. 80: 52-55 19. Graham VS, Faizo AAA. Virus Research 2017. 231: 83-95

18 • HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ

HPV: Ο ΙΌΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΚΑΡΚΊΝΟ • 19

ΑΤΤΙΚΗ ΑΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ Λ. Μεσογείων 384, 15342, Αγ. Παρασκευή Τηλ.: 210 6007006

ΙΛΙΣΙΑ Μιχαλακοπούλου 2-6, 11528, Περιοχή Χίλτον Τηλ.: 210 7263800

ΝΕΑ ΕΡΥΘΡΑΙΑ Ελευθερίου Βενιζέλου 163, 14671, Νέα Ερυθραία Τηλ.: 214 4168240

ΠΕΙΡΑΙΑΣ Ηρώων Πολυτεχνείου 55-57, 18535, Πειραιάς Τηλ.: 210 4297446-8

ΑΓΙΟΣ ΣΤΕΦΑΝΟΣ Χελμού 24, 14565, Άγιος Στέφανος Τηλ.: 210 6215200

ΚΑΛΛΙΘΕΑ Ελ. Βενιζέλου 155-157, 17672, Καλλιθέα, Τηλ.: 210 9591100

ΠΕΡΙΣΤΕΡΙ Παναγή Τσαλδάρη 75-77, 12134, Περιστέρι Τηλ.: 210 5775588

ΑΛΙΜΟΣ Λ. Βουλιαγμένης 578, 16452, Αργυρούπολη Τηλ.: 210 9937770

ΚΗΦΙΣΙΑ Λ. Κηφισίας 227 (κτίριο 2) 14561, Ανάβρυτα Τηλ.: 210 6124592

ΝΕΑ ΙΩΝΙΑ Μελίνας Μερκούρη 34, 14121, Νέα Ιωνία Τηλ.: 210 2836208

ΠΕΥΚΗ Λ. Αμαρουσίου 14, 14123, Hράκλειο Τηλ.: 214 6878880

ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΟΙ Λ. Κηφισίας 132 & Παπαδά, 11526, Αθήνα Τηλ.: 210 6966000

ΚΟΡΥΔΑΛΛΟΣ Γρηγ. Λαμπράκη 93, 18120, Τηλ.: 214 6871250

ΝΕΑ ΣΜΥΡΝΗ Λ. Ελ. Βενιζέλου 231 & Ψαρρών, 17563, Π. Φάληρο Τηλ.: 214 6878800

ΓΛΥΦΑΔΑ Λ. Βουλιαγμένης 187 & Άρτης, 16674, Γλυφάδα Τηλ.: 210 8981174

ΜΑΡΚΟΠΟΥΛΟ Λ. Σουνίου & Μυρινούντος, 19003, Τηλ.: 2299 440970

ΔΑΦΝΗ Λ. Βουλιαγμένης 191, 17237 Δάφνη, Τηλ.: 214 6871210

ΜΕΛΙΣΣΙΑ Λ. Δημοκρατίας 73 & Γ’ Σεπτεμβρίου, 15127, Μελίσσια Τηλ.: 214 6870880

ΗΛΙΟΎΠΟΛΗ Ελ. Βενιζέλου 133, 163 43, Ηλιούπολη Τηλ.: 214 4169620

ΜΕΝΙΔΙ Λ. Αθηνών 5 & Αν. Βρεττού, 13674, Αχαρνές (Πρώην ΙΚΑ) Τηλ.: 214 6870770

ΝΙΚΑΙΑ Π. Ράλλη 235, 18450, Νίκαια Τηλ.: 214 6871230

ΠΛ. ΑΜΕΡΙΚΗΣ Πατησιών 180, 11257, Πατήσια Τηλ.: 214 4001420

ΝΙΚΑΙΑ (Μαγνήτης) Π. Ράλλη 250, 18450, Νίκαια Τηλ.: 214 6871230

ΡΑΦΗΝΑ 26ο χλμ. Λ. Μαραθώνος Αγ. Βαρβάρας, 19009, Ραφήνα Τηλ.: 2294440010

ΠΑΛΛΗΝΗ Λ. Μαραθώνος 87-Κρήτης & Σαλαμίνος, 15351, Παλλήνη Τηλ.: 210 6034414

ΧΑΪΔΑΡΙ Λ. Αθηνών 429Α, 12462, Χαϊδάρι Τηλ.: 210 5317794

ΠΑΤΗΣΙΑ Πατησίων 125,11251, Αθήνα Τηλ.: 210 8237100

ΧΑΛΑΝΔΡΙ Λ. Πεντέλης 44 & Ηρακλέους 2, 15234, Χαλάνδρι Τηλ.: 210 6800991-2

ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΕΥΟΣΜΟΣ Καραολή & Δημητρίου 150, 56221, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 774540

ΚΑΛΑΜΑΡΙΑ Εθν. Αντιστάσεως 18-20, 55133, Καλαμαριά Τηλ.: 2310 459660

ΝΕΑΠΟΛΗ Α. Παπανδρέου 246, 56626, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 672002

ΠΕΡΑΊΑ Λ. Θεσσαλονίκης 2, 57019, Περαία Τηλ.: 23920 22622

ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ Κλεάνθους 10, 54642, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 868460-1

ΚΕΝΤΡΟ ΠΟΛΕΩΣ Ερμού 53, 54623, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 281876-7

ΞΗΡΟΚΡΗΝΗ Γρ. Κολωνιάρη 55, 54629, Ξηροκρήνη Τηλ.: 2310 548122

ΠΕΡΙΟΧΗ ΜΑΡΤΙΟΥ Β. Όλγας 154, 54645, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 880100-99

ΚΥΠΡΟΣ ΚΕΝΤΡΙΚΌ ΕΡΓΑΣΤΉΡΙΟ: Λ. Ιφιγενείας 59, Λευκωσία, Τηλ.: 77771310, Από το εξωτερικό: +357 22204900

ΚΈΝΤΡΑ ΔΕΙΓΜΑΤΟΛΗΨΊΑΣ: Άγιος Δομέτιος, Αγλαντζιά, Αστόμεριτης, Αρεδιού, Λακατάμια, Λατσιά, Μακεδονίτισσα, Στρόβολος, Τσέρι, Πάφος, Λεμεσός, Λάρνακα

99Α, Λεωφ. Αθαλάσσας 2024 Στρόβολος, Λευκωσία, Τηλ.: +357 22 861000

Μ. Γερουλάνου 15, 11524, Αθήνα Τηλ.: 210 6962600

ΑΤΤΙΚΗ ΑΘΗΝΑ Μιχαλακοπούλου 6 (Είσοδος από Θέτιδος 5), 115 28, Αθήνα Τηλ.: 210 7217517 ΑΛΙΜΟΣ Λ. Βουλιαγμένης 578α, 2ος όροφος, 174 56, Άλιμος Τηλ.: 210 9918797

ΚΗΦΙΣΙΑ Λεωφ. Κηφισίας 225-227 145 61, Κηφισιά Τηλ.: 210 6129112-3 ΜΑΡΚΌΠΟΥΛΟ Λ. Σουνίου & Μυρινούντος, 1ος όροφος, 19003, Μαρκόπουλο Τηλ.: 2299 440970-89

Πειραιά

Θεσσαλονίκης

Φιλελλήνων 34 18536, Πειραιάς Τηλ.: 210 4582200

Μητροπόλεως 86 54622, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 372600

ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΕΥΟΣΜΟΣ Καραολή & Δημητρίου 149, 1ος όροφος, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 665229, 2310 588393 ΜΗΤΡΟΠΟΛΕΩΣ Μητροπόλεως 83, 3ος όροφος 546 22, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 275986

www.bioiatriki.gr

ΚΑΛΑΜΑΡΙΑ Εθνικής Αντιστάσεως 15, 1ος όροφος, 551 33, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 486876 BIO-HPV-20P-2018-V1-GR

Αθηνών