Αυτισμός: Οι αιτίες και οι επιγενετικοί παράγοντες στις Διαταραχές Φάσματος Αυτισμού

Ο όρος «αυτισμός» προέρχεται ετυμολογικά από την ελληνική λέξη «εαυτός» και υποδηλώνει την απομόνωση ενός ατόμου στον εαυτό του. Πρόκειται για μια σοβαρή αναπτυξιακή διαταραχή, η οποία χαρακτηρίζεται από μειωμένη κοινωνική αλληλεπίδραση και επικοινωνία, καθώς και από περιορισμένη, επαναλαμβανόμενη και στερεότυπη συμπεριφορά. Τόσο ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας όσο και η Αμερικανική Εταιρεία Ψυχολογίας κατατάσσουν τον αυτισμό ως μία «διαταραχή του κεντρικού νευρικού συστήματος». Συχνά περιγράφεται ως μια διαταραχή «φάσματος», καθώς παρουσιάζει μεγάλη ποικιλία, τόσο ως προς το είδος όσο και ως προς τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων (ASD: Αutism Spectrum Disorder-Διαταραχές Φάσματος Αυτισμού). Απαντάται σε όλες τις εθνικές, φυλετικές και κοινωνικοικονομικές ομάδες χωρίς διάκριση. Παρ’ όλον που πρόκειται για μια ισόβια διαφορετικότητα, η έγκαιρη διάγνωση και θεραπευτική παρέμβαση είναι δυνατό να βελτιώσει σε σημαντικό βαθμό τα συμπτώματα, καθώς και τη λειτουργικότητα του πάσχοντος ατόμου. Για το λόγο αυτό η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής συστήνει να ελέγχονται όλα τα παιδιά για αυτισμό για προληπτικούς λόγους.

Ο αυτισμός σε αριθμούς

• Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, ο αριθμός των ανθρώπων με διαταραχές στο φάσμα του αυτισμού σε παγκόσμιο επίπεδο αγγίζει τα 75 εκατομμύρια. Ο επιπολασμός της νόσου έχει αυξηθεί δραματικά τις τελευταίες δεκαετίες, με αποτέλεσμα πολλές μελέτες να χαρακτηρίζουν αυτήν την αυξητική τάση ως «επιδημία αυτισμού».
• Στον Ελλαδικό χώρο η συχνότητα εμφάνισης είναι 1,7% με αναλογία 4,14 αγόρια : 1 κορίτσι. Η διαφορά αυτή οφείλεται πιθανά σε γενετικούς παράγοντες, αλλά και στο ενδεχόμενο ότι ο αυτιστικός φαινότυπος των θήλεων ατόμων δεν παρουσιάζει τα τυπικά χαρακτηριστικά της νόσου με αποτέλεσμα να καθυστερεί η διάγνωση.
• Σύμφωνα με την ίδια μελέτη, το 3,8% των διαγνώσεων πραγματοποιείται πριν από τα 4 έτη, ενώ το 42,7% πριν από την ηλικία των 6 ετών.
• Το 31% των παιδιών με ASD παρουσιάζει νοητική υστέρηση (IQscore<70), το 25% βρίσκεται σε οριακό επίπεδο (ΙQscore 71-85) ενώ το 44% εμφανίζει IQ score φυσιολογικό ή μεγαλύτερο του φυσιολογικού (Σύνδρομο Asperger).
• Παιδιά με μεγαλύτερο αδελφάκι στο φάσμα του αυτισμού έχουν κίνδυνο 11,3% να εμφανίσουν και τα ίδια ASD, γεγονός που υποδεικνύει το ισχυρό γενετικό υπόβαθρο της διαταραχής αυτής.

Αιτίες

Oι διαταραχές του φάσματος του αυτισμού ASD αποτελούν πολυπαραγοντικά νοσήματα και είναι αποτέλεσμα πολλών διαφορετικών γενετικών και περιβαλλοντολογικών παραγόντων, οι οποίοι σε τελικό επίπεδο επιδρούν στην ανάπτυξη του εγκεφάλου.

Από νευροπαθοφυσιολογικές μελέτες, έχει προκύψει ότι τα άτομα με ASD παρουσιάζουν διαφορές στην αρχιτεκτονική και τη συνδεσιμότητα της παρεγκεφαλίδας, ανωμαλίες του συστήματος αμυγδαλής-ιπποκάμπου, καθώς και αλλοιώσεις του μετωπιαίου και κροταφικού λοβού.

Γενετικές αιτίες

Όπως διαφαίνεται από τη βιβλιογραφία, άτομα με αλλαγές σε γονίδια και διαπιστωμένο ASD κληρονομούν τον αυξημένο κίνδυνο για να αναπτύξουν τη διαταραχή, όχι την ίδια τη διαταραχή. Ενώ όταν το ASD αποτελεί μέρος χαρακτηρισμένου γενετικού συνδρόμου, κληρονομείται σύμφωνα με τον τρόπο που μεταβιβάζεται στις επόμενες γενιές το συγκεκριμένο σύνδρομο. Υπάρχει ισχυρή γενετική βάση, αν και η γενετική είναι πολύπλοκη και είναι ασαφές κατά πόσον οι διαταραχές ASD εξηγούνται περισσότερο από σπάνιες γενετικές βλάβες ή από σπάνιους συνδυασμούς των κοινών γενετικών παραλλαγών. Τα ποσοστά συμβολής κληρονομικότητας/περιβάλλοντος ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό στις διάφορες δημοσιευμένες μελέτες. Στη μεγαλύτερη μέχρι σήμερα κλινική μελέτη με πάνω από 2 εκατομμύρια άτομα με ASD σε πέντε διαφορετικές χώρες, φαίνεται ότι 80% σχετίζονται με κληρονομούμενα γονίδια, ενώ σε άλλες μελέτες το ποσοστό αυτό εμφανίζεται πολύ χαμηλότερο. Αυτό που είναι όμως σίγουρο είναι ότι η γενετική αρχιτεκτονική της νόσου παρουσιάζει μεγάλη ετερογένεια, τόσο ως προς τον τύπο της γενετικής παραλλαγής (σπάνια ή κοινή) όσο και ως προς τον τρόπο που αυτές οι παραλλαγές κληρονομούνται.

α. Xρωμοσωματικές ανωμαλίες και ανισοζυγίες

Οι χρωμοσωματικές ανωμαλίες, ανωμαλίες δηλαδή στη δομή ή τον αριθμό των χρωμοσωμάτων, αποτελούν τη γενετική αιτία σε 2-5% των ασθενών με ASD. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι άρρενα άτομα με σύνδρομο Klinefelter (47,XXY) ή ανευπλοειδίες του Υ χρωμοσώματος (47,ΧΥΥ) καθώς και θήλεα άτομα με σύνδρομο Turner (45,X) χαρακτηρίζονται από αυξημένα επίπεδα αυτιστικού φαινοτύπου, ο οποίος συχνά συνοδεύεται και από άλλα κλινικά χαρακτηριστικά. Οι παραπάνω αριθμητικές ανωμαλίες ανιχνεύονται μέσω του συμβατικού καρυοτύπου στο περιφερικό αίμα του ασθενούς μεταγεννητικά και σε δείγμα αμνιακού υγρού ή χοριακών λαχνών σε προγεννητικό επίπεδο.

Επιπρόσθετα, έχει βρεθεί ότι η απώλεια ή περίσσεια έξι «υψηλού κινδύνου» χρωμοσωματικών περιοχών (16p11.2, 1q21.1, 3q29, 7q11.23, 15q11.2-13, και 22q11.2), η καθεμία από τις οποίες περιλαμβάνει πολλά γονίδια, είναι δυνατό να οδηγήσει σε κάποια διαταραχή αυτισμού ASD. Συνήθως τα γονίδια που περιέχουν αυτές οι περιοχές σχετίζονται με συγκεκριμένες κυτταρικές λειτουργίες, όπως η νευρωνική σηματοδότηση, η λειτουργία των νευρικών συνάψεων, καθώς και η αναδιαμόρφωση της δομής της χρωματίνης, του τρόπου δηλαδή που είναι πακεταρισμένο το DNA μέσα στον πυρήνα. Η περίσσεια ή έλλειψη γενετικού υλικού στις περιοχές αυτές καθώς και σε άλλες σε όλο το γονιδίωμα εντοπίζεται μέσω της εξέτασης του μοριακού καρυοτύπου (χρωμοσωματική ανάλυση με μικροσυστοιχίες- CMA), η οποία εφαρμόζεται σήμερα εκτενώς στα εργαστήριά μας.

β. Γονιδιακές μεταλλαγές

Τα γονίδια τα οποία ευθύνονται για την εύρυθμη λειτουργία του εγκεφάλου είναι εκατοντάδες και διασκορπισμένα σε όλο το γονιδίωμα. Διαταραχή στη δομή ή λειτουργία τους έχει ως αποτέλεσμα σοβαρές νευροαναπτυξιακές βλάβες, όπως νοητική υστέρηση ή διαταραχές του φάσματος του αυτισμού ASD.

Πάνω από 100 σπάνια σύνδρομα με μεντελική κληρονόμηση έχουν συσχετιστεί με τον αυτισμό. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται σύνδρομα όπως το Σύνδρομο Ευθραύστου Χ (μεταλλαγή στο γονίδιο FMR1), το σύνδρομο Rett (μεταλλαγή στο γονίδιο MECP2), το σύνδρομο Timothy (CACNA1C mutation) κ.ά. Έχει βρεθεί ότι 1-3% των ατόμων με ASD διαγιγνώσκονται με το Σύνδρομο Ευθραύστου Χ, γεγονός που το καθιστά την πιο συχνή μορφή συνδρομικού αυτισμού.

Tα τελευταία χρόνια, η εκτεταμένη χρήση της αλληλούχισης όλων των περιοχών του γονιδιώματος που κωδικοποιούν πρωτεΐνες (Whole Exome Sequencing – WES) έδωσε τη δυνατότητα να χαρακτηριστούν πολλές γονιδιακές μεταλλαγές (σε 400-1.000 γονίδια) ως προδιαθεσικοί παράγοντες για αυτιστικό φαινότυπο. Σύμφωνα με μελέτες, οι μεταλλαγές αυτές είναι συνήθως πατρικής προέλευσης και η συχνότητά τους αυξάνεται με την ηλικία του πατέρα.

Η εξέταση WES προτείνεται πλέον από διεθνείς επιτροπές για τη γενετική διάγνωση των ASD ατόμων, ενώ το CMA για την ανίχνευση παραλλαγών στον αριθμό των αντιγράφων γενετικών περιοχών (5-10% των περιπτώσεων με ASD) και ο έλεγχος για Σύνδρομο Ευθραύστου Χ (2% των αρρένων αυτιστικών ατόμων) αποτελούν τις εξετάσεις πρώτης γραμμής. Ο αλγόριθμος γενετικών εξετάσεων ο οποίος προτείνεται σήμερα για τα άτομα με την κλινική διάγνωση ASD απεικονίζεται στο Σχήμα 1.

γ. Οι μελέτες συσχέτισης του γονιδιώματος (GWAS: Genome Wide Association Studies)

 Εκτός από τις μεταλλάξεις των γονιδίων και τις τοξικές γενετικές παραλλαγές που έχουν αποδειχθεί ότι σχετίζονται με παθολογικό φαινότυπο και απαντώνται σπάνια (συχνότητα <1%), στον γενικό πληθυσμό συναντάμε διαφοροποιήσεις σε γενετικούς τόπους (συχνότητα εμφάνισης >5%). Οι παραλλαγές αυτές ονομάζονται κοινές και μέσω μεγάλων πληθυσμιακών μελετών (GWAS studies) έχει βρεθεί ότι μπορεί να αποτελούν προδιαθεσικούς παράγοντες για διάφορες νόσους. Η μελέτη του συνόλου των παραλλαγών αυτών και η χρήση μαθηματικών μοντέλων μπορούν να υπολογίσουν τον κίνδυνο εμφάνισης συγκεκριμένων νόσων σε κάθε άτομο (polygenic risk score). Τέτοιου είδους μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί σε άτομα με αυτισμό και έχει προκύψει ότι ο ρόλος των κοινών παραλλαγών στην εκδήλωση της νόσου είναι ενδεχομένως πολύ μεγαλύτερος από όσο αρχικά είχε θεωρηθεί, εξαιτίας της δημιουργίας του κατάλληλου γενετικού υπόβαθρου για τη λανθασμένη λειτουργία βιολογικών μονοπατιών, τα οποία για παράδειγμα αφορούν σε νευρωνικά κυκλώματα. Η γνώση αυτή θα μας βοηθήσει στο μέλλον να κατανοήσουμε καλύτερα τον λόγο για τον οποίο οι ίδιες σπάνιες γενετικές παραλλαγές, άλλοτε έχουν ως αποτέλεσμα την εκδήλωση του αυτιστικού φαινοτύπου, ενώ άλλοτε όχι.

Επιγενετικοί παράγοντες

Επιγενετικές είναι οι κληρονομήσιμες αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων, χωρίς αλλαγές στην αλληλουχία του DNA. Οι επιγενετικοί μηχανισμοί έχουν συσχετιστεί με έκθεση σε περιβαλλοντικούς ρύπους. Η έκθεση σε τοξικά μέταλλα, συμπεριλαμβανομένων των αρσενικού, καδμίου, μολύβδου, νικελίου, χρωμίου και μεθυλο-υδραργύρου, έχει συνδεθεί με παρεκκλίνουσες αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA και τροποποιήσεις της ιστόνης. Χημικά τα οποία προκαλούν ενδοκρινικές διαταραχές και τοξικές για το αναπαραγωγικό σύστημα ουσίες (δισφαινόλη Α, διοξίνη, διαιθυλστιλβεστρόλη, επίμονοι οργανικοί ρύποι, παρασιτοκτόνα) και χημικά στο πόσιμο νερό είναι επίσης μερικές άλλες χημικές ουσίες των οποίων η σχέση με επιγενετικές αλλαγές έχει διερευνηθεί σε πειραματικές και εργαστηριακές μελέτες, αλλά και σε μελέτες σε ανθρώπους. Ωστόσο, δεν είναι ακόμη γνωστό αν οι επιγενετικές αλλαγές οι οποίες παρατηρούνται έπειτα από έκθεση σε τοξικές ουσίες βρίσκονται στην αιτιολογική αλυσίδα μεταξύ έκθεσης και νοσήματος. Είναι πιθανόν οι αλλαγές στο επιγονιδίωμα να θέτουν τα εκτεθειμένα άτομα επιρρεπή στην ανάπτυξη του νοσήματος. Υπάρχουν αναφορές χημικών ουσιών οι οποίες έχουν προκαλέσει δυσμενείς συνέπειες οι οποίες μεταδίδονται από γενεά σε γενεά και η μετάδοση επιγενετικών αλλαγών έχει προταθεί ως δυνητικά ενδιάμεσο στάδιο. Η έκθεση σε περιβαλλοντικούς χημικούς παράγοντες κατά την προγεννητική και πρώιμη παιδική ηλικία σε κρίσιμα στάδια της ανάπτυξης έχει βρεθεί να προκαλεί επιγενετικές αλλαγές, οι οποίες στη συνέχεια ενδεχομένως να προκαλούν δυσμενείς επιδράσεις στην υγεία στην ενήλικη ζωή.

Σύμφωνα με τα τελευταία βιβλιογραφικά δεδομένα το εντερικό μικροβίωμα, το σύνολο δηλαδή των μικροοργανισμών που εδράζονται στο γαστρεντερικό μας σύστημα, φαίνεται να διαδραματίζει επίσης ένα ρόλο στις διαταραχές ASD. Πολλές μελέτες περιγράφουν σημαντικές διαφορές στο μικροβίωμα μεταξύ αυτιστικών και νευροτυπικών (control) ατόμων. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των μελετών αυτών, οι μεταβολίτες που παράγονται από τους μικροοργανισμούς του εντέρου, όπως για παράδειγμα η ταυρίνη και η 5 AV, φαίνεται να επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση και τη λειτουργία βιολογικών μονοπατιών των νευρώνων.

Συμπέρασμα

Οι διαταραχές του φάσματος αυτισμού είναι αποτέλεσμα πολλών διαφορετικών γενετικών και μη παραγόντων οι οποίοι επιδρούν στην ανάπτυξη του νευρολογικού συστήματος, της συμπεριφοράς και επικοινωνίας του παιδιού. Τα άτομα με ASD χρήζουν στενής παρακολούθησης από εξειδικευμένους επιστήμονες οι οποίοι συστήνουν την πραγματοποίηση γενετικών, βιοχημικών και άλλων εργαστηριακών ελέγχων, προκειμένου να βελτιωθεί η ποιότητα ζωής του παιδιού και της οικογένειας. Οι σύγχρονες εξετάσεις γενετικής διάγνωσης πραγματοποιούνται στα διαπιστευμένα εργαστήρια του τμήματος Γενετικής και Μοριακής Βιολογίας της ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗΣ (ISO 15189).

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Bai D. et al. 2019. Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort.  76(10): 1035–1043.

Bracha L. et al. 2020. State of the Art of Genetic Testing for Patients With Autism: A Practical Guide for Clinicians. Seminars in Pediatric Neurology, 34. https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100804.

Freitag, C et al.2020. Clinical genetic testing and counselling in autism spectrum disorder. Medizinische Genetik, 32, no. 1, 2020, pp. 31-37. https://doi.org/10.1515/medgen-2020-2001

Hodges H, et al. 2020. Autism spectrum disorder: definition, epidemiology, causes, and clinical evaluation. Trans J Pediatr 9 (Suppl 1):S55-S65.

Sharon G, et al. 2019 May 30; 177(6):1600-1618.e17. doi: 10.1016/j.cell.2019.05.004. PMID: 31150625.

Thomaidis L, et al. 2020. Autism Spectrum Disorders in Greece: Nationwide Prevalence in 10-11 Year-Old Children and Regional Disparities. JClinMed. 2020;9(7):2163. doi:10.3390/jcm9072163