Αυτοάνοσα νοσήματα: Γενετικά αίτια και μοριακή διάγνωση

Συχνότητα και αιτιολογία

Υπολογίζεται ότι περίπου 50 εκατομμύρια άτομα πάσχουν από κάποιο Αυτοάνοσο Νόσημα (AD: Autoimmune Disease), δηλαδή 1% του συνολικού πληθυσμού του πλανήτη. Τα αυτοάνοσα νοσήματα αφορούν σε ασθένειες όπου ο ίδιος ο οργανισμός εκδηλώνει ανοσολογική αντίδραση σε δικά του αντιγόνα, προκαλώντας νόσο. Επιτίθεται στους δικούς του ιστούς και όργανα προκαλώντας πόνο, φλεγμονές και άλλες παθολογικές εκδηλώσεις επηρεάζοντας την ποιότητα της ζωής. Σήμερα έχουν αναγνωριστεί πάνω από 80 διαφορετικά αυτοάνοσα νοσήματα, από τα οποία τα συχνότερα είναι η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο διαβήτης τύπου 1, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η ψωρίαση, η σκλήρυνση κατά πλάκας, η θυρεοειδίτιδα Χασιμότο, η κοιλιοκάκη και άλλα. 

Υπάρχουν πολλές υποθέσεις σχετικά με τα αίτια πρόκλησης των αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως: γενετικοί παράγοντες, ιοί, βακτήρια, τοξίνες, ψυχοσωματικά αίτια, ελλείψεις σε μικροθρεπτικά συστατικά, διατροφικοί και περιβαλλοντολογικοί παράγοντες, ορμονικές διαταραχές, έκθεση σε ακτινοβολίες και αυξημένη αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος απέναντι σε φυσιολογικά ερεθίσματα. Εδώ θα αναφερθούμε μόνον στους γενετικούς παράγοντες, δηλαδή στο βαθμό στον οποίο το DNA μας επηρεάζει την εμφάνιση αυτών των νοσημάτων.

Γενετική ποικιλομορφία και προδιάθεση

Κάποιοι από εμάς κληρονομούν ένα γενετικό κώδικα με μεταλλάξεις ή αλλαγές σε συγκεκριμένα γονίδια, δηλαδή στο DNA, που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης νοσημάτων. Αυτό δεν σημαίνει ότι σε κάθε περίπτωση θα εκφραστούν και θα οδηγήσουν σε νόσο. To γονιδίωμα του ανθρώπου (Homo Sapiens) έχει διατηρηθεί κατά 99,9% κατά τη διάρκεια της εξέλιξης. Η γενετική ποικιλομορφία (genetic variation) στο 0,1% μόνον του γονιδιώματος είναι υπεύθυνη για τη μοναδικότητα και διαφορετικότητα των ατόμων και ευθύνεται για τη γενετική προδιάθεση σε ασθένειες. Υπεύθυνες για τη γενετική ποικιλομορφία είναι δύο κατηγορίες αλλαγών στο DNA: πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου των SNPs (single nucleotide polymorphisms) (Εικ. 1α) και οι παραλλαγές αντιγράφων, τα CNVs (copy number variations) (Εικ. 1β). Τα SNPs υπάρχουν, κατά μέσον όρο, ένα κάθε 1.000 νουκλεοτίδια, που σημαίνει ότι ένα άτομο είναι δυνατό να έχει 4 με 5 εκατομμύρια SNPs στο γονιδίωμά του. Τα CNVs επίσης συμβάλλουν στη γενετική ποικιλομορφία αλλά ενίοτε και σε παθολογία. Οι μεταλλάξεις από την άλλη αποτελούν μη φυσιολογικές αλλαγές στην αλληλουχία του DNA που οδηγούν σε παθολογικό γονίδιο και νόσο (Εικ. 1γ). Η πλειοψηφία των ατόμων στον πληθυσμό έχει δύο φυσιολογικά αντίγραφα από κάθε γονίδιο. Τα μεταλλαγμένα γονίδια είναι σπάνια. Αντίθετα, οι πολυμορφισμοί που είναι αποτέλεσμα των SNPs και CNVs είναι πολύ συχνοί. Τόσο τα SNPs όσο και τα CNVs και οι μεταλλάξεις κληρονομούνται. Είναι δυνατό όμως να αποτελούν νέα γεγονότα (de novo) κατά τη γαμετογένεση, την εμβρυογένεση, καθώς και κατά την κυτταρική διαίρεση στα σωματικά κύτταρα ενός ατόμου.

Τα αυτοάνοσα νοσήματα στην πλειοψηφία τους δεν είναι «κληρονομικά νοσήματα» με την κλασική έννοια του όρου, όπως π.χ. η μεσογειακή αναιμία ή η κυστική ίνωση, οι οποίες προκαλούνται από μεταλλάξεις. Συχνά όμως στις οικογένειες που έχουν μέλη με αυτοάνοσα νοσήματα παρατηρείται μια προδιάθεση να αναπτύξουν πιθανώς κι άλλα άτομα στην ευρύτερη οικογένεια κάποιο αυτοάνοσο νόσημα. Η διεξοδική μελέτη των SNPs έχει ως αποτέλεσμα την ταυτοποίηση πολλών SNPs που σχετίζονται με αυτοάνοσες ασθένειες και εξηγεί τη γενετική προδιάθεση που παρατηρείται σε κάποια άτομα και οικογένειες.

Εικόνα 1α. SNPs (single nucleotide polymorphisms) πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου

Εικόνα 1β. CNVs (copy number variations) παραλλαγές αντιγράφων

Εικόνα 1γ. Μετάλλαξη. Mη φυσιολογική αλλαγή σε αλληλουχία του DNA

Μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια και χρωμοσωματικές ανωμαλίες

Τα αυτοάνοσα νοσήματα, τα οποία προκαλούνται από μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο και είναι δυνατό να κληρονομηθούν από τους γονείς, όπως τα κλασικά κληρονομικά νοσήματα, είναι λίγα. Τυπικά παραδείγματα είναι το Σύνδρομο Αυτοάνοσης Πολυενδοκρινοπάθειας τύπου 1 (Αutoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1, APS1) με χαρακτηρισμένη μετάλλαξη στο ρυθμιστικό γονίδιο AIRE, το Αυτοάνοσο Λεμφοϋπερπλαστικό Σύνδρομο (Αutoimmune lymphoproliferative syndrome) με μετάλλαξη στο γονίδιο TNF  και η Φυλοσύνδετη Aνοσοκατασταλτική Πολυενδοκρινιοπαθής Εντεροπάθεια (Ιmmunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked, ΙPEX) με μετάλλαξη στο γονίδιο Foxp3. Η διάγνωση σε αυτές τις περιπτώσεις πραγματοποιείται με μοριακή εξέταση. 

Όσον αφορά στην πιθανή σχέση των αυτοάνοσων νοσημάτων με τις χρωμοσωματικές ανωμαλίες, έχει διαπιστωθεί ότι θήλεα άτομα με ένα Χ (μονοσωμία Χ, σύνδρομο Turner), αντί των δύο Χ που έχουν τα φυσιολογικά θήλεα, έχουν διπλάσιο κίνδυνο από αυτόν του γενικού πληθυσμού να νοσήσουν. Τα θήλεα άτομα με σύνδρομο Τurner πάσχουν συχνά από Θυρεοειδίτιδα Hashimoto, Κοιλιοκάκη, Διαβήτη Τύπου 1, Αλωπεκία Areata, ασθένεια του φλεγμονώδους εντέρου, ρευματοειδή αρθρίτιδα κ.ά. Αυξημένο κίνδυνο έχουν επίσης οι άρρενες με δύο Χ χρωμοσώματα και ένα Υ (47,ΧΧΥ, σύνδρομο Klinefelter) αντί του ενός Χ που έχουν τα φυσιολογικά άρρενα (46,ΧΥ), καθώς και οι γυναίκες με τρία Χ χρωμοσώματα (47,ΧΧΧ), γεγονός που υποδηλώνει ότι η αναλογία του αριθμού των χρωμοσωμάτων Χ είναι σημαντική όσον αφορά στην εμφάνιση των αυτοάνοσων νοσημάτων.

Ποικιλομορφίες γονιδίων 

Την τελευταία δεκαετία, αρκετές έρευνες που ασχολήθηκαν με τη γενετική της αυτοανοσίας ανακάλυψαν ένα κοινό χαρακτηριστικό ανάμεσα στα περισσότερα αυτοάνοσα νοσήματα. Πρόκειται για ένα γονίδιο, το TYK2, το οποίο κωδικοποιεί την κινάση τυροσίνης και εμπλέκεται στην ορθή λειτουργία της ιντερφερόνης, η οποία ευθύνεται για την ανοσία σε ιούς. Ποικιλομορφίες στο TYK2  γονίδιο αυτό έχουν συνδεθεί με περισσότερα από 20 αυτοάνοσα νοσήματα, μεταξύ των οποίων η σκλήρυνση κατά πλάκας, ο διαβήτης τύπου 1, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και η ψωρίαση. Μετά την ανακάλυψη του παραπάνω γονιδίου, αναπτύχθηκε ένα φάρμακο που, προς το παρόν, φαίνεται πολλά υποσχόμενο για τη θεραπεία της ψωρίασης, μίας νόσου που προκαλεί επηρμένες, ερυθρές και φολιδώδεις πλάκες στο δέρμα. Η κλινική δοκιμή που εξέτασε το φάρμακο αυτό δείχνει ότι είναι δυνατό να έχει χρησιμότητα, όχι μόνο στην αντιμετώπιση της ψωρίασης, αλλά και αρκετών άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων.

Γονίδια Συμπλόκου Mείζονος Ιστοσυμβατότητας HLA 

Το Σύμπλοκο Μείζονος Ιστοσυμβατότητας HLA (Human Leukocyte Antigens, Ανθρώπινα Λευκοκυτταρικά Αντιγόνα) είναι ένα σύνολο αντιγόνων, πρωτεϊνών που υπάρχουν στην κυτταρική επιφάνεια, τα οποία κωδικοποιούνται από μια οικογένεια γονιδίων με την ονομασία MHC (Major Histocompatibility Complex Class II Genes). Στον άνθρωπο εδράζονται στο χρωμόσωμα 6 (Eικ. 2). Τα μόρια αυτά εμπλέκονται στην κυτταρική άμυνα και ανοσία. Ο προσδιορισμός των HLA χρησιμοποιείται κυρίως για τον έλεγχο της συμβατότητας του δότη και του λήπτη στις μεταμοσχεύσεις αλλά τα προφίλ των HLA συνδέονται με συγκεκριμένες ασθένειες. 

Ο γονιδιακός τόπος του MHC αποτελεί τον πλέον πολυμορφικό ολόκληρου του γονιδιώματος. Οι γενετικές πολυμορφίες στο MHC έχει βρεθεί ότι έχουν ισχυρή συσχέτιση με τη γενετική προδιάθεση σε πολλά αυτοάνοσα νοσήματα, όπως το διαβήτη τύπου 1, τη σκλήρυνση κατά πλάκας, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, την κοιλιοκάκη κ.ά. Ένα σύνολο αλληλόμορφων γονιδίων ή ποικιλομορφιών σε γενετικούς δείκτες (π.χ. SNPs) σε έναν οργανισμό που κληρονομούνται μαζί από ένα γονέα λέγεται απλότυπος. Συγκεκριμένα, οι απλότυποι DR3-DQ2 and DR4-DQ8 του συμπλόκου MHC, δηλαδή ο συνδυασμός γενετικών ποικιλομορφιών στα γονίδια αυτά, έχουν σαφή συσχέτιση με πολλά αυτοάνοσα νοσήματα, ενώ για παράδειγμα η γενετική ποικιλομορφία HLA-DRB1*0701 έχει προστατευτικό ρόλο στα άτομα που την έχουν.

Εικόνα 2. MHC: ομάδα γονιδίων στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 6, τα οποία κωδικοποιούν τα Ανθρώπινα Λευκοκυτταρικά Αντιγόνα (HLA) και ομαδοποιούνται σε τρεις κατηγορίες

Στο εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας του ομίλου ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ πραγματοποιείται μοριακός έλεγχος των γονιδίων του συστήματος HLA για τον έλεγχο των συχνότερων αυτοάνοσων νοσημάτων. Για παράδειγμα, το 2019 ελέγχθηκαν 86 ασθενείς με κλινική εικόνα κοιλιοκάκης. Σε 41/86 (47%) ανιχνεύθηκαν οι γενετικοί πολυμορφισμοί DQ2 και DQ8, γεγονός που επιβεβαιώνει τη σημαντική συμβολή του γενετικού παράγοντα.

Γενετική προδιάθεση 

Το γεγονός ότι υπάρχει σαφής σχέση μεταξύ γενετικής προδιάθεσης και αυτοάνοσων νοσημάτων ενισχύεται και από μελέτες σε μονοζυγωτικά δίδυμα, όπου το γενετικό τους υλικό είναι ταυτόσημο. Παρατηρείται ότι όταν ένα από τα μονοζυγωτικά δίδυμα νοσήσει, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα να νοσήσει και το άλλο. Έχει παρατηρηθεί για παράδειγμα ότι στην κοιλιοκάκη, όταν νοσήσει ένα δίδυμο, η πιθανότητα να νοσήσει και το άλλο είναι δυνατόν να φθάσει μέχρι και 83%, γεγονός που δείχνει την ισχυρή επιρροή του γενετικού παράγοντα.

Στον Πίνακα 1, παρουσιάζονται στοιχεία για πέντε από τα συχνότερα αυτοάνοσα νοσήματα. Στον ίδιο πίνακα παρατηρείται επίσης ότι για κάποια αυτοάνοσα έχει σημασία το φύλο, όπου οι γυναίκες φαίνεται να είναι πιο επιρρεπείς. Σύμφωνα με έρευνα που διεξήχθη στις ΗΠΑ, τα 2/3 από τα άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα αντιστοιχούν σε γυναίκες. Αυτή η προδιάθεση στην αυτοανοσία όμως γίνεται περισσότερο αντιληπτή σε ορισμένες ασθένειες σε σχέση με άλλες. Για παράδειγμα, η αναλογία γυναικών προς άνδρες σε άτομα που υποφέρουν από ασθένειες, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας ή η ρευματοειδής αρθρίτιδα, είναι περίπου 2 έως 3 προς 1, ενώ αντιστοιχούν εννέα γυναίκες προσβεβλημένες από συστηματικό ερυθηματώδη λύκο σε έναν άνδρα. Tα αίτια αυτών των διαφορών στα δύο φύλα είναι κυρίως γενετικά και ορμονικά. Σημαντικό ρόλο στη συχνότερη εμφάνιση των αυτοάνοσων νοσημάτων στις γυναίκες παίζει η παρουσία δύο χρωμοσωμάτων Χ στις γυναίκες σε αντίθεση με τους άνδρες, που έχουν ένα χρωμόσωμα Χ και ένα Υ. Πολλά γονίδια τα οποία σχετίζονται με το ανοσολογικό σύστημα (CD40L, CXCR, OGT, FOXP3, TLR7, TLR8, IL2RG, BTK, IL9R) εδράζονται στο Χ χρωμόσωμα με αποτέλεσμα οι γυναίκες να παράγουν περισσότερες ανοσοσφαιρίνες από τους άνδρες.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Πέντε από τα συχνότερα Αυτοάνοσα Νοσήματα στον άνθρωπο, με τα συμπτώματα, τον μέσο όρο ηλικίας εμφάνισης της νόσου, την αναλογία θηλέων/αρρένων και την πιθανότητα εμφάνισης και στα δύο μονοζυγωτικά δίδυμα.

ΝΟΣΟΣ	ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ	ΜΕΣΟΣ ΟΡΟΣ ΗΛΙΚΙΑΣ EMΦΑΝΙΣΗΣ (έτη)	ΦΥΛΟ (θήλεα/άρρενα)	ΜΟΝΟΖΥΓΩΤΙΚΑ ΔΙΔΥΜΑ
Σκλήρυνση κατά Πλάκας	Χρόνια νευροεκφυλιστική νόσος του ΚΝΣ.	20-40	2/1	9-31%
Διαβήτης τύπου Ι	Αδυναμία του οργανισμού να παράγει ινσουλίνη. Αυτοάνοση καταστροφή των β κυττάρων του παγκρέατος που παράγουν ινσουλίνη.	6-13	1/1	13-48%
Κοιλιοκάκη	Xρόνια πάθηση του εντέρου. Προκαλείται από κατανάλωση προϊόντων με γλουτένη.	Παιδική	1/1	75-83%
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος	Το ανοσοποιητικό σύστημα παράγει αντισώματα που επιτίθενται στους ιστούς του οργανισμού και προκαλούν φλεγμονή.	30-50	9/1	11-25%
Ρευματοειδής αρθρίτιδα	Φλεγμονή στις αρθρώσεις.	44-55	2/1	15-30%

1.Yu. Zakharova. The Contribution of Major Histocompatibility Complex Class II Genes to an Association with Autoimmune Diseases. ACTA NATURAE | VOL. 11 № 4 (43) 2019 ΑD 

Μελέτες συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος (Genome-Wide Association Studies – GWAS)

Πρόκειται για μεγάλες πληθυσμιακές μελέτες σχεδιασμένες να ανιχνεύουν γενετικές ποικιλομορφίες, οι οποίες αυξάνουν τον κίνδυνο σε μέτριο βαθμό εμφάνισης συχνών νόσων, σε αντίθεση με πολύ διεισδυτικές μεταλλάξεις, οι οποίες προκαλούν σπάνιες σοβαρές ασθένειες. Η βασική προσέγγιση είναι η ταυτοποίηση προδιαθεσικών γενετικών ποικιλομορφιών που σχετίζονται με την προς μελέτη νόσο και αναγνώριση συσχετίσεων μεταξύ τους με τη βοήθεια της βιοπληροφορικής. Με τη χρήση των πολυμορφισμών ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) γίνεται η σάρωση γενετικών δεικτών σε ολόκληρο το γονιδίωμα (≈0,5-1 εκατομμύριο) σε χιλιάδες ασθενείς και άτομα ελέγχου για την εύρεση γενετικών ποικιλομορφιών (genetic variations) που σχετίζονται με μια ασθένεια. Οι μελέτες συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος GWAS βασίζονται στην υπόθεση ότι τα συχνά νοσήματα οφείλονται σε ποικιλομορφίες του γονιδιώματος που απαντώνται συχνά στον πληθυσμό. 

Το τμήμα Γενετικής και Μοριακής Βιολογίας του ομίλου ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ είναι εξοπλισμένο με DNA αναλυτή νέας γενιάς (GENETITAN, Thermoscientific), όπου είναι δυνατό να πραγματοποιηθούν μελέτες συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος GWAS με τη χρήση περίπου ενός εκατομμύριων SNPs.

Συσχέτιση γονιδίων και αυτοάνοσων νοσημάτων

Τα τελευταία χρόνια η προσέγγιση με μελέτες συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος GWAS ακολουθείται ευρέως για τη διερεύνηση των αυτοάνοσων νοσημάτων. Σε συνδυασμό με μια τεράστια βάση δεδομένων, με την ονομασία GAAD (A Gene and Autoimmune Disease Association Database), έχουν βγει σημαντικά συμπεράσματα και έχουν γίνει συσχετίσεις ενός μεγάλου αριθμού γονιδίων με την πιθανότητα εμφάνισης Αυτοάνοσου Νοσήματος. 

Συγκεκριμένα, 49 αυτοάνοσα νοσήματα έχουν συσχετισθεί με 4.249 διαφορετικά γονίδια. Παρ’ όλον που οι παράγοντες που τα πυροδοτούν παραμένουν άγνωστοι, μελέτες συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος (GWAS) έχουν ανιχνεύσει μεγάλο αριθμό SNPs που πιθανόν να αποτελούν την αιτία εμφάνισής τους. Από τη μελέτη μονοζυγωτικών διδύμων έχει διαπιστωθεί ότι στα αυτοάνοσα νοσήματα ο γενετικός παράγοντας συμβάλλει κατά μέσον όρο 25%-40%. Επίσης, έχει διαπιστωθεί ότι τα ίδια γονίδια ή γενετικές περιοχές εμπλέκονται σε πολλά διαφορετικά αυτοάνοσα (Εικ. 3). Επίσης, ότι, επειδή υπάρχουν κοινοί πυροδοτικοί παράγοντες, το ίδιο άτομο είναι δυνατό να πάσχει από διαφορετικά αυτοάνοσα νοσήματα.

Εικόνα 3. Σε πέντε διαφορετικά αυτοάνοσα νοσήματα, φαίνεται στην εικόνα ότι εμπλέκονται τα ίδια γονίδια. Σε όλα, για παράδειγμα, εμπλέκεται το γονίδιο TYK2, καθώς και γονίδια ιστοσυμβατότητας HLΑ, στα οποία έχει γίνει εκτενής αναφορά παραπάνω.

Επιγενετικές αλλαγές

Εκτός από τις γενετικές αλλαγές στο επίπεδο του DNA, στις οποίες αναφερθήκαμε μέχρι τώρα, σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση των Αυτοάνοσων Νοσημάτων έχουν οι επιγενετικές αλλαγές. Είναι οι αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων χωρίς αλλαγές στην αλληλουχία του DNA. Τροποποιούν και ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων και κατά κάποιο τρόπο προσδίδουν στο κύτταρο µνήµη. Το επιγενετικό προφίλ αποτελεί µια συλλογή πληροφοριών για το ποια γονίδια πρέπει να εκφραστούν ή όχι στη συγκεκριμένη φάση της ζωής του κυττάρου. Οι επιγενετικοί μηχανισμοί θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως ο «κρίκος» που ενώνει την κληρονομικότητα με το περιβάλλον. Οι επιγενετικοί µηχανισµοί διαμορφώνουν το επιγονιδίωµα («επιγενετικό κώδικα») που θα μπορούσε να παρομοιαστεί µε τις προσωπικές ρυθμίσεις που γίνονται στον υπολογιστή σύμφωνα µε τις ανάγκες του χρήστη, ανάλογα µε τις δυνατότητες φυσικά του κάθε υπολογιστή.

Οι τρεις κύριοι επιγενετικοί µηχανισµοί είναι η µεθυλίωση του DNA, οι τροποποιήσεις της ιστόνης και η ύπαρξη µικρο-RNAs (miRNAs). Οι τρεις αυτοί µηχανισµοί είναι σε θέση να ρυθμίσουν τη μεταγραφή και επομένως την έκφραση των γονιδίων. 

Οι επιγενετικοί µηχανισµοί έχουν συσχετιστεί µε έκθεση σε περιβαλλοντικούς ρύπους. Η έκθεση σε τοξικά μέταλλα, συµπεριλαµβανοµένων του αρσενικού, του καδµίου, του µολύβδου, του νικελίου, του χρωμίου και του µεθυλο-υδραργύρου, έχει συνδεθεί µε παρεκκλίνουσες αλλαγές στη µεθυλίωση του DNA και τροποποιήσεις της ιστόνης. Ωστόσο, δεν είναι ακόμη γνωστό αν οι επιγενετικές αλλαγές, οι οποίες παρατηρούνται έπειτα από έκθεση σε τοξικές ουσίες, βρίσκονται στην αιτιολογική αλυσίδα μεταξύ έκθεσης και νοσήματος. Είναι πιθανόν οι αλλαγές στο επιγονιδίωµα να θέτουν τα εκτεθειμένα άτοµα επιρρεπή στην ανάπτυξη του νοσήματος. 

Πρόσφατη μελέτη από το τμήμα Μοριακής Κυτταρικής Βιολογίας του Τμήματος Κλινικών Νευροεπιστημών στο Ινστιτούτο Καρολίνσκα δείχνει ως «ένοχες» επιγενετικές αλλαγές στο DNA για την εμφάνιση ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η μελέτη αυτή ρίχνει φως στο πώς γονίδια «υψηλού κινδύνου» για την εκδήλωση της νόσου μπορούν να εκφραστούν ανάλογα με τις επιδράσεις του περιβάλλοντος, καθώς και στο γιατί ορισμένοι άνθρωποι γίνονται «θύματα» της ρευματοειδούς αρθρίτιδας πιο εύκολα από άλλους. Στο πλαίσιο της μελέτης οι ερευνητές έδειξαν ότι όχι μόνο οι επιγενετικές αλλαγές σε ορισμένα γονίδια του ανοσοποιητικού συστήματος συνδέονται με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα αλλά ότι επίσης ορισμένες από αυτές τις αλλαγές διαμεσολαβούν προσδιορίζοντας τον γενετικό κίνδυνο για τη νόσο.

Η ερευνητική ομάδα ανέλυσε τη μεθυλίωση καθώς και αλληλουχίες DNA σε κύτταρα του αίματος μεγάλου αριθμού ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα καθώς και υγιών εθελοντών. Από την ανάλυση προέκυψε ότι η μεθυλίωση λάμβανε χώρα σε συγκεκριμένα τμήματα του DNA, μόνο εάν το άτομο έφερε μια συγκεκριμένη παραλλαγή ενός γονιδίου. Η συγκεκριμένη γονιδιακή παραλλαγή έχει στο παρελθόν συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο ρευματοειδούς αρθρίτιδας στους καπνιστές. Συνεπώς είναι δυνατό τα γονίδια «υψηλού κινδύνου» να ευθύνονται ως ένα βαθμό για την αυτοάνοση απόκριση του οργανισμού, ο κίνδυνος όμως εμφάνισης ρευματοειδούς αρθρίτιδας αυξάνεται και εξαιτίας εξωγενών παραγόντων, όπως το κάπνισμα.

Στη μελέτη και αντιμετώπιση των αυτοάνοσων νοσημάτων εμπλέκονται πολλές ειδικότητες επιστημόνων υγείας, γιατί πρόκειται για σύνθετα νοσήματα που η εκδήλωσή τους εξαρτάται από γενετικούς, επιγενετικούς και περιβαλλοντολογικούς παράγοντες. Παρ’ όλον που, όπως παρουσιάσθηκε παραπάνω, τα γονίδια και οι γενετικές αλλαγές έχουν τη σημασία τους, όπως άλλωστε ισχύει για όλα τα νοσήματα, ο άνθρωπος δεν είναι δέσμιος µόνον του DNA και των γονιδίων του. Η απόκλιση από τον φυσικό τρόπο ζωής και διατροφής, καθώς και η επιβάρυνση από το «τοξικό φορτίο» στο περιβάλλον όπου ζούμε αποτελούν τα κυριότερα αίτια πρόκλησης των αυτοάνοσων νοσημάτων. ∆ιαµορφώνοντας τον τρόπο ζωής του ο άνθρωπος είναι δυνατόν να επηρεάσει τη μη εμφάνιση κάποιου αυτοάνοσου νοσήματος στο οποίο έχει γενετική προδιάθεση και να επηρεάσει την υγεία του σε µεγάλο βαθμό. 

*Οι γενετικές εξετάσεις, καθώς και ο έλεγχος των παραγόντων που εμπλέκονται στην επιγενετική τροποποίηση της έκφρασης των γονιδίων πραγματοποιούνται στα σύγχρονα κατά ISO15189 εργαστήρια Μοριακής Bιολογίας και Αναλυτικής Χημείας της ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗΣ.

Βιβλιογραφία

Lifeng Wang, Fu-Sheng Wang, M. Eric Gershwin. 2015. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. Journal of Internal Medicine 278: 369–395.

Wegiel et al. 2019. Autoimmunity Predisposition in Girls with Turner Syndrome. Front Endocr. (Lausanne). 10:511. 

Zakharova M. Yu et al. 2019. The Contribution of Major Histocompatibility Complex Class II Genes to an Association with Autoimmune Diseases. Acta Naturae. 11(4): 4–12.

Lu G. et al. 2018. GAAD: A Gene and Autoimmune Disease Association Database. Genomics Proteomics Bioinformatics 16: 252-261.