Συγγενής Υπερπλασία των επινεφριδίων

Ανεπάρκεια 21-Υδροξυλάσης. Ποια άτοµα πρέπει να ελέγχονται:

• Θήλεα νεογνά µε αµφίβολα έξω γεννητικά όργανα
• Νεογνά που εµφανίζουν υπόταση, υπογλυκαιµία και υπονατριαιµία
• Ασθενείς µε πρώιµη ήβη και σηµεία αρρενοποίησης ή µε φαινότυπο συνδρόµου πολυκυστικών ωοθηκών

Το 1865 ο Ιταλός παθολόγος Luigi De Crecchio κατέγραψε µια περίπτωση άνδρα ο οποίος, κατόπιν αυτοψίας, βρέθηκε µε εσωτερικά γυναικεία ανατοµικά χαρακτηριστικά και διογκωµένα επινεφρίδια. Αυτό αποτέλεσε το πρώτο καταγεγραµµένο περιστατικό συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων. Έκτοτε ακολούθησαν πληθώρα επιστηµονικών ανακαλύψεων, ώστε σήµερα να είµαστε σε θέση να γνωρίζουµε την αιτιολογία, τις µεθόδους διάγνωσης, καθώς και τη θεραπεία της νόσου.

Ως συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων ορίζεται ένα σύνολο αυτοσωµατικών γενετικών παθήσεων που σχετίζονται µε τη λειτουργία των ένζυµων για τη βιοσύνθεση της κορτιζόλης. Τα συγκεκριµένα ένζυµα δρουν στον φλοιό των επινεφριδίων και είναι υπεύθυνα για την παραγωγή στεροειδών ορµονών, κυριότερες από τις οποίες είναι η κορτιζόλη και η αλδοστερόνη, ενώ σε µικρότερο βαθµό τα ανδρογόνα.

Ανεπάρκεια 21-Υδροξυλάσης
Στην ανεπάρκεια του ενζύµου της 21-υδροξυλάσης, η οποία αποτελεί και την κυριότερη αιτία της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων (95% των περιπτώσεων), ο φαινότυπος ποικίλλει ανάλογα µε τη βαρύτητα της νόσου. Ειδικότερα, στην πιο βαριά της µορφή (κλασική µορφή) υπάρχει αδυναµία σύνθεσης τόσο της κορτιζόλης όσο και της αλδοστερόνης. Η έλλειψη της τελευταίας οδηγεί σε απώλεια άλατος κι αν δεν αντιµετωπιστεί έγκαιρα και σωστά είναι δυνατό να οδηγήσει σε νεογνικό θάνατο, ιδίως µεταξύ 7ης και 14ης ηµέρα ζωής. Το πιο χαρακτηριστικό όµως γνώρισµα της κλασικής µορφής της νόσου είναι η παρουσία γεννητικών οργάνων αµφιβόλου φύλου. Συγκεκριµένα, η ανεπάρκεια του ενζύµου της 21-υδροξυλάσης δηµιουργεί ένα περιβάλλον περίσσειας επινεφριδικών ανδρογόνων από την 7η περίπου εβδοµάδα της κύησης. Τα πάσχοντα θήλεα νεογέννητα ενώ έχουν φυσιολογικό καρυότυπο 46,ΧΧ, παρουσιάζουν αµφίβολα γεννητικά όργανα: Υπερτροφία κλειτορίδας, ρυτίδωση και εν µέρει σύµφυση των µεγάλων χειλέων του αιδοίου, καθώς και κοινό ουρογεννητικό κόλπο. Η µήτρα και οι σάλπιγγες αναπτύσσονται φυσιολογικά. Αντίθετα τα πάσχοντα άρρενα άτοµα µε φυσιολογικό καρυότυπο 46,ΧΥ δεν έχουν συµπτώµατα, εκτός ίσως από την παρουσία πέους αυξηµένου µεγέθους. Υπάρχουν περιπτώσεις συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων όπου συνυπάρχει η απώλεια άλατος µαζί µε γεννητικά όργανα αµφιβόλου φύλου, ενώ σε άλλες περιπτώσεις υπάρχουν µόνο τα τελευταία, χωρίς απώλεια άλατος (απλή αρρενοποιητική µορφή).

Στη µη κλασική µορφή, το ένζυµο της 21-υδροξυλάσης λειτουργεί στο 50%, πολύ περισσότερο από το 1%-2% που διαγιγνώσκεται στην κλασική, απλή αρρενοποιητική µορφή της νόσου. Ως αποτέλεσµα δεν παρουσιάζονται απώλεια άλατος ούτε αµφίβολα γεννητικά όργανα. Τα θήλεα τέκνα έχουν φυσιολογικό φαινότυπο στη γέννηση, εντούτοις είναι δυνατό να υπάρξουν συµπτώµατα µεταγεννητικά, όπως ο δασυτριχισµός, η ολιγοµηνόρροια και η ακµή. Στην πλειονότητα δε των περιπτώσεων γίνεται λάνθασµένη διάγνωση, καθώς τα παραπάνω συµπτώµατα δεν διαφέρουν σχεδόν καθόλου από το πλέον σύνηθες σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. Υπολογίζεται µάλιστα ότι η µη κλασική µορφή της νόσου αποτελεί από τις πιο συχνές γενετικές νόσους, ενώ η κλασική απάνταται πιο σπάνια
(1 στις 16.000 γεννήσεις).

Γενετικός έλεγχος
Η διάγνωση της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων λόγω ανεπάρκειας της 21-υδροξυλάσης πραγµατοποιείται µε τη µέτρηση της 17-υδροξυπρογεστερόνης, η οποία θα πρέπει να είναι αυξηµένη. Για την επιβεβαίωση, ωστόσο, της διάγνωσης, πιο σηµαντικός είναι ο γονιδιακός έλεγχος, καθώς, όπως αναφέρθηκε προηγουµένως, πρόκειται για γενετικό νόσηµα, το οποίο κληρονοµείται µε τον υπολειπόµενο τρόπο. Αυτό σηµαίνει ότι για να νοσήσει κάποιος θα πρέπει να φέρει µεταλλάξεις και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου, συγκεκριµένα στο γονίδιο CYP21A2. Αποτελεί, δε, πολύ συχνό φαινόµενο η πλειονότητα των πασχόντων να είναι διπλοί ετεροζυγώτες, δηλαδή να φέρουν διαφορετικές µεταλλάξεις στα δύο αντίγραφα του γονιδίου. Οι έρευνες για την ανεπάρκεια της 21-υδροξυλάσης έχουν αναδείξει πολύ καλή συσχέτιση µεταξύ γονοτύπου και φαινοτύπου. Αυτό σηµαίνει ότι γνωρίζοντας ποιες µεταλλάξεις υπάρχουν σ’ένα πάσχον άτοµο, είµαστε σε θέση να προβλέψουµε και τον βαθµό εκδήλωσης της νόσου. Είναι γνωστό ποιες µεταλλάξεις οδηγούν στην κλασική µορφή της νόσου, είτε στην απλή αρρενοποιητική είτε σε αυτήν µε απώλεια άλατος, καθώς και ποιες οδηγούν στη µη κλασική (ήπια) µορφή. Όταν, δε, στο ίδιο άτοµο συνυπάρχουν µια βαριάς µορφής µετάλλαξη και µια ήπιας µορφής, ο φαινότυπος ακολουθεί την εικόνα της ήπιας µορφής της νόσου.

Άλλες, πιο σπάνιες µορφές συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων αποτελούν η ανεπάρκεια της 11-υδροξυλάσης, της 3β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης, της 17α-υδροξυλάσης, καθώς και η λιποειδής υπερπλασία των επινεφριδίων. Οι διάφοροι αυτοί τύποι της νόσου έχουν η καθεµία τα δικά της χαρακτηριστικά (Πίνακας 1).