O κεντρικός ρόλος του νεφρού στην ανάπτυξη και θεραπεία της υπέρτασης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η γη μας σχηματίσθηκε πριν από 4 περίπου δισεκατομμύρια χρόνια. Πριν δύο δισεκατομμύρια χρόνια εμφανίσθηκε το οξυγόνο και τότε ο πλανήτης καλυπτόταν από ωκεανούς. Οι πρώτοι μονοκυττάριοι οργανισμοί δημιουργήθηκαν στους ωκεανούς και μετά η ζωή εξελίχθηκε στο γλυκό νερό (λίμνες, ποτάμια) και στην στεριά. Όμως παρ’ όλο που πέρασαν δισεκατομμύρια χρόνια εξέλιξης, τα κύτταρα μας εξακολουθούν να ζουν μέσα σε αλατόνερο, ένα είδος «ωκεανού» δηλαδή, αφού το κύριο κατιόν του εξωκυτταρίου υγρού είναι το νάτριο και το κύριο ανιόν το χλώριο. Για την διατήρηση της σταθερότητας του εσωτερικού περιβάλλοντος του οργανισμού (ομοιόσταση) απαιτείται η σωστή λειτουργία του κυκλοφορικού συστήματος και η λειτουργία των διαφόρων οργάνων, ιδίως των νεφρών.  

Ο ρόλος του νεφρού στην υπέρταση

Το κυκλοφορικό σύστημα αποτελείται: (Α) Από την καρδιά, που ως αντλία δίδει την ενέργεια για την κυκλοφορία του αίματος. (Β) Από το αρτηριακό σκέλος της κυκλοφορίας, που αποτελείται από τις αρτηρίες (αγγεία πιέσεως), που περιέχουν < 10% του συνολικού όγκου του αίματος. Όμως, πρόκειται για οξυγονωμένο αίμα, που με την κατάλληλη πίεση αρδεύει τα όργανα του σώματος για να εξασφαλίσει την οξυγόνωση και την θρέψη τους, γι’ αυτό το αρτηριακό σκέλος -λόγω της σπουδαιότητάς του- καλείται “δραστικός όγκος αίματος”.  (Γ) Από τα τριχοειδή αγγεία, που αποδίδουν στα κύτταρα των ιστών τροφικά συστατικά και οξυγόνο και απομακρύνουν τα παραπροϊόντα του μεταβολισμού και το διοξείδιο του άνθρακα και περιέχουν το 25% του συνολικού όγκου του αίματος.  (Δ) Από το φλεβικό σκέλος της κυκλοφορίας, που αποτελείται από τις φλέβες (αγγεία χαμηλής πίεσης, αλλά μεγάλου όγκου), που περιέχουν το 60% του συνολικού όγκου του αίματος.  

Κατ’ αναλογία με τον Νόμο του Ohm στον ηλεκτρισμό, η αρτηριακή πίεση (διαφορά δυναμικού μεταξύ αριστερά και δεξιάς καρδίας) ισούται με το γινόμενο της καρδιακής παροχής επί τις περιφερικές αντιστάσεις (στους προτριχοειδικούς σφιγκτήρες). Λόγω της σπουδαιότητας του δραστικού όγκου του αίματος, έχουν δημιουργηθεί με την εξέλιξη δύο ορμονικά και ένα νευρικό σύστημα που παρακολουθούν συνεχώς την αρτηριακή πίεση και παρεμβαίνουν διορθωτικά όταν χρειάζεται. Το αρχαιότερο ορμονικό σύστημα είναι η αντιδιουρητική ορμόνη, που παράγεται στον υποθάλαμο/υπόφυση και αυξάνει την κατακράτηση νερού από τους νεφρούς προς αύξηση του όγκου και ταυτόχρονα προκαλεί αγγειοσύσπαση (άλλωστε καλείται και βαζοπρεσίνη) προς αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Το δεύτερο ορμονικό σύστημα είναι αυτό της ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, που κατακρατά αλάτι από τους νεφρούς προς αύξηση του όγκου και ταυτόχρονα προκαλεί αγγειοσύσπαση με την αγγειοτασίνη ΙΙ, που αποτελεί μετά την ενδοθηλίνη τον ισχυρότερο αγγειοσυσπαστικό παράγοντα του οργανισμού. Τέλος, το συμπαθητικό σύστημα, έχει το κέντρο του στον υποθάλαμο, αλλά ελέγχεται συνεχώς από το αντανακλαστικό των τασεοϋποδοχέων στο αορτικό τόξο και τα καρωτιδικά σωμάτια. Ανάλογα με την διάταση του τοιχώματος των αγγείων, οι τασεοϋποδοχείς μεταδίδουν μηνύματα στον προμήκη μυελό, και συγκεκριμένα στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας, που ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν το συμπαθητικό και τελικά ρυθμίζουν την πίεση από δευτερόλεπτο σε δευτερόλεπτο, ώστε να προετοιμάζεται το άτομο ανά πάσα στιγμή για αντίδραση αποφυγής ή μάχης (fight or fly response).  

Τα προαναφερθέντα τρία συστήματα ενεργοποιούνται ταυτόχρονα και το ένα ενεργοποιεί το άλλο. Όμως, η σχετική συνεισφορά του κάθε συστήματος στην ανάπτυξη της υπέρτασης διαφέρει από ασθενή σε ασθενή. Έτσι, για την ίδιας βαρύτητας  υπέρταση, σε ένα ασθενή κύριο λόγο παίζει η ενεργοποίηση του άξονα ρενίνης αγγειοτασίνης, με ακραίο παράδειγμα την νεφραγγειακή υπέρταση, σε έναν άλλο τον κύριο ρόλο έχει η συμπαθητικοτονία και οι κατεχολαμίνες, με ακραίο παράδειγμα το φαιοχρωμοκύττωμα και σε ένα τρίτο, τον κύριο ρόλο τον έχει η κατακράτηση άλατος, με ακραίο παράδειγμα τον πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό. 

Ο ρόλος του νεφρού στην υπέρταση

Οι Νεφροί ρυθμίζουν την αρτηριακή πίεση και ευθύνονται για την υπέρταση

Οι νεφροί είναι δύο μικρά όργανα με μεγάλη σημασία για το κυκλοφορικό σύστημα, του οποίου ρυθμίζουν τον όγκο και την πίεση. Βρίσκονται προστατευμένοι στον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο και είναι απ’ ευθείας συνδεδεμένοι με την αορτή και την κάτω κοίλη φλέβα. Αν και ζυγίζουν 300 gr λαμβάνουν το 1/5 της καρδιακής παροχής (1 L/min), την ίδια δηλαδή ποσότητα αίματος, που λαμβάνει το μυϊκό σύστημα, που ζυγίζει 30 Kg! Οι νεφροί είναι διττά όργανα, με εξωκρινή και ενδοκρινή λειτουργία. Ως εξωκρινή όργανα, ρυθμίζουν το ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών, αποβάλλουν τις ουραιμικές τοξίνες και συμμετέχουν με τους πνεύμονες στην ρύθμιση της οξεοβασικής ισορροπίας. Ως ενδοκρινή όργανα εκκρίνουν τρεις ορμόνες: (α) Την ρενίνη, το αρχικό ένζυμο της ενεργοποίησης του καταρράκτη ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, που κατακρατεί νάτριο, αυξάνει τον όγκο του αίματος και ταυτόχρονα αυξάνει τις περιφερικές αντιστάσεις και την πίεση, (β) την ερυθροποιητίνη, τον κύριο ρυθμιστή της παραγωγής των ερυθρών αιμοσφαιρίων και (γ) την 1,25 διϋδρόξυ-βιταμίνη D, που υδροξυλιώνεται στην θέση 1 στους νεφρούς και δρά ως ορμόνη σε απομακρυσμένους ιστούς, όπως στο έντερο, στα οστά, στους παραθυρεοειδείς αδένες κλπ.  

Ένας μεγάλος φυσιολόγος, ο Καθηγητής Goldblatt στα μέσα της δεκαετίας του ‘30, χρησιμοποίησε σφιγκτήρες για να προκαλέσει στενώσεις στις νεφρικές αρτηρίες των πειραματοζώων και απέδειξε το κεντρικό ρόλο των νεφρών στην ανάπτυξη της υπέρτασης.  Δημιούργησε δε δύο μοντέλα, που μπορούν να εξηγήσουν την ιδιαίτερη παθοφυσιολογία των διαφόρων ειδών υπέρτασης. Στο πρώτο μοντέλο υπάρχει στένωση στην νεφρική αρτηρία του ενός νεφρού και διατήρηση του φυσιολογικού ετερόπλευρου νεφρού. Εδώ η πίεση παραμένει πάντα ρενινοεξαρτώμενη, αφού όσο αλάτι κατακρατείται από τον ίσχαιμο νεφρό λόγω ενεργοποίησης του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, τόσο αλάτι αποβάλλεται από τον ετερόπλευρο φυσιολογικό νεφρό μέσω του φαινομένου πίεσης-νατριούρησης. Στο δεύτερο μοντέλο υπάρχει στένωση της νεφρικής αρτηρίας του ενός νεφρού και αφαίρεση του ετερόπλευρου νεφρού. Αρχικά η υπέρταση είναι ρενινοεξαρτώμενη, αλλά λόγω απουσίας του ετερόπλευρου νεφρού, το κατακρατούμενο αλάτι δεν μπορεί να αποβληθεί, συσσωρεύεται στον οργανισμό, απενεργοποιεί τον άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και μετατρέπει την υπέρταση σε αλατο-ογκο-εξαρτώμενη.   

Το ότι ο νεφρός είναι το όργανο, που ρυθμίζει μακροχρόνια την πίεση και είναι υπεύθυνο για την ανάπτυξη της υπέρτασης αποδείχθηκε πέραν πάσης αμφιβολίας κατά την διενέργεια  μεταμοσχεύσεων νεφρών μεταξύ υπερτασικών και νορμοτασικών ατόμων. Αν ένα άτομο με φυσιολογική πίεση λάβει νεφρικό μόσχευμα από υπερτασικό δότη μετατρέπεται σε υπερτασικό άτομο, ενώ αν ένας υπερτασικός ασθενής λάβει μόσχευμα από νορμοτασικό δότη αποκτά πάλι φυσιολογική πίεση. Η υπέρταση δηλαδή «ταξιδεύει με τον νεφρό», όπως έλεγε ο μέγας φυσιολόγος Guyton.

Ο ρόλος του νεφρού στην υπέρταση

Ο ρόλος του άλατος στην υπέρταση

Πως όμως το αλάτι προκαλεί υπέρταση; Ο Dahl δημιούργησε σε πειραματόζωα δύο ράτσες, που η μία έχει αλατοεξαρτώμενη και η άλλη μη αλατοεξαρτώμενη υπέρταση. Άρα το αλάτι παίζει πέραν πάσης αμφιβολίας ρόλο στην ανάπτυξη της υπέρτασης, αλλά όχι σε όλα τα άτομα. Αντίστοιχα στους ανθρώπους, ο Guyton, χρησιμοποιώντας τις καμπύλες πίεσης-νατριούρησης, που καταγράφουν την σχέση της αποβολής του άλατος από τους νεφρούς ανάλογα με την αύξηση της πίεσης, διέκρινε δύο πληθυσμούς. Αυτούς που με μικρή αύξηση της πίεσης μπορούν να απεκκρίνουν μεγάλες ποσότητες άλατος, άρα δεν είναι αλατοεξαρτώμενοι και αυτούς, που για να αποβάλλουν το αλάτι χρειάζεται να ανεβάσουν πολύ την πίεση και φυσικά είναι αλατοεξαρτώμενοι. Πάλι δηλαδή η ευαισθησία στο αλάτι δεν ισχύει σε όλα τα υπερτασικά άτομα. Επειδή δεν είναι πρακτικό να μελετούμε κάθε ασθενή με καμπύλες πίεσης-νατριούρησης, ας θυμόμαστε στην καθημερινή κλινική πρακτική, πως οι ασθενείς, που  πρέπει να θεωρούνται αλατοεξαρτώμενοι είναι οι ηλικιωμένοι > 65 ετών με νεφροσκλήρυνση και ατροφία λόγω ηλικίας, τα άτομα μαύρης φυλής, οι παχύσαρκοι και οι διαβητικοί με μεταβολικό σύνδρομο και υπερέκκριση ινσουλίνης, αφού η ινσουλίνη κατακρατά αλάτι από τους νεφρούς, οι υπερτασικοί ασθενείς λόγω νεφροσκλήρυνσης και οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και μειωμένη κάθαρση. 

Ενώ η παθοφυσιολογικά της αύξησης της πίεσης από το Συμπαθητικό και το Σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης είναι ξεκάθαρη, ο μηχανισμός που το αλάτι αυξάνει την πίεση δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Σίγουρα η αύξηση του όγκου δεν είναι ο μοναδικός και κυρίαρχος μηχανισμός. Στα κλασσικά πειράματα του Π. Χατζηνικολάου στο εργαστήριο του Γαβρά στις αρχές της δεκαετίας του ’80 με νεφρεκτομηθέντα πειραματόζωα, ενώ η χορήγηση όγκου υπό την μορφή μανιτόλης δεν αύξησε την πίεση, αφού η μανιτόλη χώρεσε στα αγγεία όγκου, δηλαδή στο φλεβικό κομμάτι της κυκλοφορίας, η χορήγηση ίσου όγκου αλατούχου διαλύματος προκάλεσε αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων και υπερτασική απόκριση. Περαιτέρω πειραματική έρευνα, που πραγματοποιήσαμε στο ίδιο εργαστήριο κατέδειξε πως το αλάτι χορηγούμενο απ’ ευθείας στην περιοχή του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας του προμήκους μυελού, εκεί δηλαδή που ρυθμίζεται το αντανακλαστικό των τασεοϋποδοχέων, προκαλεί συμπαθητικοτονία και αύξηση των κατεχολαμινών στην περιφέρεια.  

Άλλος μηχανισμός, που προτάθηκε για την ανάπτυξη υπέρτασης λόγω κατακράτησης άλατος είναι η προκαλούμενη από το αλάτι απελευθέρωση της ενδογενούς ουαμπαϊνης, μορίου που μοιάζει με την διγοξίνη και δηλητηριάζει την Να-Κ-ΑΤΡ-άση της κυτταρικής μεμβράνης. Έτσι, η συγκέντρωσης νατρίου στον ενδοκυττάριο χώρο αυξάνεται, η αντλία αντιμεταφοράς νατρίου-ασβεστίου ενεργοποιείται για να αποβάλλει το νάτριο εκτός του κυττάρου, ενώ ταυτόχρονα μεταφέρει ασβέστιο εντός των κυττάρων, που ως γνωστό προκαλεί αγγειοσύσπαση και αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Με βάση τους προαναφερθέντες παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς γίνεται κατανοητό γιατί οι προτιμητέες κατηγορίες αντιϋπερτασικών φαρμάκων σε αλατοεξαρτώμενους υπερτασικούς ασθενείς είναι τα διουρητικά, οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου και οι β-αδρενεργικοί ανταγωνιστές.

Ο ρόλος του νεφρού στην υπέρταση

Ο ρόλος της πρωτοπαθούς νεφρικής νόσου στην υπέρταση

Οι παρεγχυματικές νεφρικοί νόσοι διακρίνονται σε νόσους του σπειράματος και νόσους του διαμεσο-σωληναριακού χώρου. Υπενθυμίζεται η ιδιαιτερότητα της κυκλοφορίας του νεφρού. Ενώ στα άλλα όργανα το αίμα κυλά από το αρτηριόλιο, στο δίκτυο τριχοειδών και εν συνεχεία στο φλεβίδιο, στο νεφρό υπάρχουν δύο δίκτυα τριχοειδών εν σειρά. Το πρώτο δίκτυο εξειδικευμένων τριχοειδών είναι το σπείραμα, που παράγει το πρόουρο για να εξασφαλίζεται η νεφρική κάθαρση. Λαμβάνει αίμα από το προσαγωγό αρτηριόλιο και διοχετεύει το αίμα όχι σε φλεβίδιο, αλλά στο απαγωγό αρτηριόλιο. Το δεύτερο δίκτυο τριχοειδών είναι το δίκτυο των περισωληναριακών τριχοειδών, που εξασφαλίζει την αιμάτωση των σωληναρίων και του διάμεσου ιστού. Λαμβάνει αίμα από το απαγωγό αρτηριόλιο και απορρέει σε φλεβίδιο. Οι ορμόνες του νεφρού παράγονται από κύτταρα του διάμεσου-σωληναριακού χώρου. Συγκεκριμένα, τα κύτταρα της  παρασπειραματικής συσκευής, που εκκρίνουν την ρενίνη και οι περισωληναριακοί ινοβλάστες, που εκκρίνουν την ερυθροποιητίνη εξαρτούν την λειτουργία τους από το δίκτυο των περισωληναριακών τριχοειδών.  

Γι’ αυτό, οι νόσοι του σπειράματος μειώνοντας την προσφορά αίματος στον διάμεσο σωληναριακό χώρο προκαλούν ισχαιμία, που είναι κοινό ερέθισμα για την έκκριση ρενίνης και ερυθροποιητίνης. Άρα στις σπειραματοπάθειες πρέπει να αναμένεται αύξηση της ενδοκρινολογικής λειτουργίας του νεφρού. Αντίθετα οι νόσοι του διαμεσο-σωληναριακού χώρου καταστρέφοντας τα κύτταρα της παρασπειραματικής συσκευής και τους περισωληναριακούς ινοβλάστες προκαλούν υπορενιναιμία και μειωμένη παραγωγή ερυθροποιητίνης, άρα απενεργοποιούν την ενδοκρινική λειτουργία του νεφρού.  

Ακόμη και σε τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, που οι ασθενείς έχουν χάσει την εξωκρινή τους λειτουργία και διατηρούνται στη ζωή με την εξωσωματική κάθαρση, η ενδοκρινής λειτουργία, υπάρχουν ασθενείς, που διατηρούν κάποια ενδοκρινική λειτουργία των νεφρών τους. Επομένως οι αιμοκαθαρόμενοι ασθενείς δεν είναι οι ίδιοι, αφού διαφέρουν, ως προς την ικανότητα τους να εκκρίνουν ρενίνη και ερυθροποιητίνη. Επομένως μπορεί να διαφέρουν και ως προς την παθοφυσιολογία της υπέρτασης τους. Κάποιοι έχουν ιδιαίτερα διεγερμένο τον άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, κάποιοι άλλοι έχουν έντονη συμπαθητικοτονία και κάποιοι άλλοι έχουν ογκο-αλατοεξαρτώμενη υπέρταση. 

Συμπερασματικά,  οι νεφροί παίζουν κεντρικό ρόλο στην ομοιοστασία του καρδιαγγειακού συστήματος καθορίζοντας τον όγκο και την σύσταση του αίματος, τους ηλεκτρολύτες, την οξεοβασική ισορροπία και τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης, άρα και της υπέρτασης. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός της υπέρτασης διαφέρει από άτομο σε άτομο και άλλοι έχουν ρενινο-εξαρτώμενη υπέρταση, άλλοι έντονη συμπαθητικοτονία και άλλοι ογκο-αλατο-εξαρτώμενη υπέρταση. Η διαπίστωση της παθοφυσιολογίας της υπέρτασης από το ιστορικό, την φυσική εξέταση και τον εργαστηριακό έλεγχο μπορεί να βοηθήσει στην σωστή επιλογή του αντιϋπερτασικού σχήματος.  

Ο ρόλος του νεφρού στην υπέρταση