Βιολογικός καθορισμός του φύλου

Το φύλο αποτελεί τη σηµαντικότερη διαφορά µεταξύ των ατόµων στο ανθρώπινο είδος. Η σχέση µεταξύ ανδρών και γυναικών έχει επηρεάσει βαθύτατα  τον ανθρώπινο πολιτισµό, προκαλώντας πολέµους και κοινωνικές αναταραχές, ενώ έχει αποτελέσει  πηγή αστείρευτης έµπνευσης για την τέχνη, τη µουσική και τη λογοτεχνία. Στο παρόν κείµενο θα παρουσιαστούν, µε όσο το δυνατό πιο κατανοητό τρόπο, οι βιολογικοί-γενετικοί  παράγοντες που ευθύνονται για τις διαφορές µεταξύ των δύο φύλων. ∆ηλαδή, οι παράγοντες που επηρεάζουν το βιολογικό, όχι το κοινωνικό φύλο. Το βιολογικό φύλο είναι ένα ορατό και συνήθως µόνιµο χαρακτηριστικό, το οποίο αποκτά κανείς µε τη γέννησή του και αναφέρεται στα αναπαραγωγικά όργανα και στις λειτουργίες του άνδρα και της γυναίκας, δηλαδή στις ορµόνες και στα φυσιολογικά χαρακτηριστικά που καθορίζονται µε τη γέννηση (βιολογικός καθορισμός φύλου). Το κοινωνικό φύλο αναφέρεται σε κοινωνικά, πολιτισµικά και ψυχολογικά χαρακτηριστικά, στερεότυπα και ρόλους των φύλων, οι οποίοι θεωρούνται τυπικοί και επιθυµητοί γι’ αυτούς που η κοινωνία καθορίζει πλέον ως «γυναίκες» ή «άνδρες». Η µελέτη του κοινωνικού φύλου αποτελεί αντικείµενο µελέτης των επιστηµών της Ψυχιατρικής και Ψυχολογίας.

Η ζωή αρχίζει όταν το ωάριο γονιµοποιείται από το σπερµατοζωάριο και σχηµατίζεται το ζυγωτό, το οποίο ευθύς αµέσως διαιρείται και στη συνέχεια τα θυγατρικά κύτταρα διαιρούνται µε τον ίδιο τρόπο για να µεγαλώσει το έµβρυο. Μια βασική αναπτυξιακή επιλογή του γονιµοποιηµένου ωαρίου είναι ο Βιολογικός καθορισμός του φύλου. Η ύπαρξη δύο διαφορετικών τύπων διασταύρωσης, δύο φύλων (ενός αρσενικού και ενός θηλυκού), µέσα στο κάθε είδος είναι κοινό χαρακτηριστικό όλων των ευκαρυωτικών οργανισµών από τους µύκητες ως τον άνθρωπο. Και ενώ σε κατώτερους οργανισµούς το περιβάλλον παίζει τον ρόλο του για τη διαµόρφωση του φύλου, όπως, λ.χ., σε µερικές σαύρες, όπου ανάλογα µε τη θερµοκρασία επώασης των αυγών διαµορφώνεται και το φύλο, ο γενετικός καθορισµός του φύλου, ο οποίος παρατηρείται και στον άνθρωπο, είναι προϊόν εξέλιξης για να µειώνονται οι περιβαλλοντικές επιδράσεις και να περιορίζεται η φαινοτυπική ποικιλότητα.

Γενετικοί παράγοντες και ορµόνες

Οι φαινοτυπικές διαφορές µεταξύ των δύο φύλων οφείλονται σε γενετικούς παράγοντες, στην επίδραση ορµονών και σε εξωτερικούς παράγοντες. Κάθε άνθρωπος χαρακτηρίζεται από το χρωµοσωµατικό, το γοναδικό, το ανατοµικό, το ορµονικό και το ψυχολογικό φύλο. Το χρωµοσωµατικό φύλο καθορίζεται κατά τη σύλληψη. Το γοναδικό φύλο αποκτάται στα αγόρια την 7η εβδοµάδα της κύησης, όπου σχηµατίζονται οι όρχεις, και στα κορίτσια την 9η εβδοµάδα, όπου σχηµατίζονται οι ωοθήκες. Το ορµονικό φύλο καθορίζεται από τα ανδρογόνα στους άνδρες και τα οιστρογόνα στις γυναίκες. Το ανατοµικό φύλο, από τα εξωτερικά γεννητικά όργανα, πέος και όρχεις στα αγόρια και κόλπο στα κορίτσια. Τέλος, το ψυχολογικό φύλο σχετίζεται µε τη διαφορετική δράση των ορµονών στον εγκέφαλο στις γυναίκες και στους άνδρες. Στα πρώτα στάδια της ανάπτυξης των θηλαστικών, το έµβρυο έχει το δυναµικό να  εξελιχθεί σε άρρεν ή θήλυ. Οι αδιαφοροποίητες γονάδες µπορούν να εξελιχθούν σε  όρχεις ή ωοθήκες, ανάλογα µε το γενετικό κώδικα που αναπαρίσταται στα χρωµοσώµατα καθορισµού φύλου – ΧΧ για τα θηλυκά και ΧΥ για τα αρσενικά.  Το φύλο καθορίζεται αρχικά από δύο γενετικά στοιχεία, τα χρωµοσώµατα και τα γονίδια (Βιολογικός καθορισμός του φύλου). Στη συνέχεια οι διαφορές είναι αποτέλεσµα της επίδρασης των ορµονών και σε κάποιες περιπτώσεις εξωτερικών περιβαλλοντικών παραγόντων.

Η πρώτη ανάπτυξη των γονάδων στους ανθρώπους συµβαίνει περίπου από την 6η  εβδοµάδα της κύησης, όταν κάτω από την επήρεια του γενετικού κώδικα στα αρσενικά εκκρίνονται οι ορµόνες της αρρενοποίησης. Αν το χρωµοσωµατικό φύλο είναι θηλυκό, η διαφοροποίηση των ωοθηκών ξεκινά την 9η εβδοµάδα της κύησης. Η διαφοροποίηση της γονάδας ακολουθεί την κατεύθυνση της θηλεοποίησης ανεξάρτητα από το γενετικό προγραµµατισµό, εκτός και εάν υπάρχουν επαρκή επίπεδα τεστοστερόνης, ορµόνης η οποία παράγεται στους όρχεις. ∆ηλαδή, ακόµα και αν ο γενετικός κώδικας κωδικοποιεί άρρεν φύλο, µη επαρκή επίπεδα τεστοστερόνης οδηγούν στην ανάπτυξη θηλυκών σεξουαλικών χαρακτηριστικών.

Βιολογικός καθορισμός του φύλου: Χρωµοσωµατικό φύλο

Στον άνθρωπο, όπως και στα θηλαστικά γενικά, καθοριστικό ρόλο για τον βιολογικό καθορισμό του φύλου παίζει η χρωµοσωµατική σύσταση του ζυγωτού. Σε όλα τα σωµατικά κύτταρα του ανθρώπου, ο αριθµός των χρωµοσωµάτων είναι 46, σε 23 ζευγάρια. Τα 22 ζευγάρια χρωµοσωµάτων είναι ίδια στα δύο φύλα. Το 23ο ζευγάρι αφορά τα χρωµοσώµατα του φύλου Χ και Υ. Τα θήλεα άτοµα έχουν δύο Χ χρωµοσώµατα, ενώ τα άρρενα ένα Χ και ένα Υ. Στις ωοθήκες παράγονται τα ωάρια και στους όρχεις τα σπερµατοζωάρια. Οι γαµέτες (ωάρια και σπερµατοζωάρια) περιέχουν 23 χρωµοσώµατα, έτσι ώστε κατά τη γονιµοποίηση ο αριθµός των χρωµοσωµάτων στο ζυγωτό να είναι 46.

Η αποφασιστική επίδραση του (αρσενικού) χρωµοσώµατος Υ φαίνεται από το γεγονός ότι άτοµα που έχουν µόνο ένα Χ, χωρίς Υ (σύνδροµο Turner), αναπτύσσονται προς στείρα θηλυκά µε εκφυλισµένες ωοθήκες, ενώ άτοµα µε γονότυπο ΧΧΥ (τα οποία κατατάσσονται στο σύνδροµο Klinefelter) αναπτύσσονται σε άρρενες µε όρχεις, χωρίς όµως σπερµατογένεση, όπως συµβαίνει και µε πιο περίπλοκες περιπτώσεις του συνδρόµου αυτού (ΧΧΧΧΥ). Υπενθυµίζουµε ότι το φυσιολογικό κορίτσι έχει δύο Χ (46,ΧΧ) χρωµατοσώµατα και το φυσιολογικό αγόρι ένα Χ και ένα Υ (46,ΧΥ).

Γοναδικό και ανατοµικό φύλο

∆εν έχουν ακόµη ταυτοποιηθεί όλα τα γονίδια τα οποία εµπλέκονται στον βιολογικό καθορισµό του φύλου στον άνθρωπο. Το πρωταρχικό και καθοριστικό γονίδιο για τον σχηµατισµό των όρχεων στα άρρενα είναι το SRY (sex-determiningregion Y). Το γονίδιο SRY εδράζεται στο χρωµόσωµα Υ και εκφράζεται στις 6 µε 8 εβδοµάδες της κύησης, προκειµένου οι αδιαφοροποίητες γονάδες να αναπτυχθούν σε όρχεις. Αν δεν εκφραστεί το γονίδιο σε αυτή τη φάση λόγω µετάλλαξης, οι γονάδες θα αναπτυχθούν σε ωοθήκες. Παρ’ όλα αυτά, στη διαδικασία εµπλέκονται  και πολλά άλλα γονίδια, καθώς και ορµόνες. Η έκκριση της ορµόνης τεστοστερόνης  είναι το δεύτερο βήµα για να αποκτήσει το έµβρυο την ταυτότητα του αγοριού, ενώ το πρώτο, όπως έχει ήδη τονιστεί, είναι το να έχει το χρωµόσωµα Υ. Η τεστοστερόνη παράγεται από τους όρχεις και η παραγωγή της ελέγχεται από την υπόφυση, έναν αδένα που βρίσκεται στον εγκέφαλο.

Ωστόσο, η δράση της τεστοστερόνης ελέγχεται από το θηλυκό χρωµόσωµα Χ, το οποίο έχει ένα γονίδιο, το Tfm+, το οποίο κωδικοποιεί τη σύνθεση µιας πρωτεΐνης – υποδοχέα, η οποία ενεργοποιείται από την ορµόνη τεστοστερόνη. Το σύµπλοκο υποδοχέας – τεστοστερόνη εισέρχεται στον πυρήνα των κυττάρων στους όρχεις για να ενεργοποιήσει τα υπεύθυνα γονίδια  για τη διαφοροποίηση προς το αρσενικό. Θα αναπτυχθεί το πέος και ο σάκος των όρχεων και το έµβρυο θα αποκτήσει όλα τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του.  Αν όµως δηµιουργηθεί µετάλλαξη στο γονίδιο, το οποίο ελέγχει τον υποδοχέα της τεστοστερόνης, και υπάρχουν τέτοιες µεταλλάξεις στον άνθρωπο, τότε προκαλείται το σύνδροµο θηλεοποίησης των όρχεων. Σε αυτές τις περιπτώσεις δεν πραγµατοποιείται η αρρενοποιητική επίδραση της τεστοστερόνης, αφού δεν αντιδρά µε τον µεταλλαγµένο υποδοχέα της και το έµβρυο αναπτύσσει όλα τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του θηλυκού (στήθος κ.λπ.) αντί του αρσενικού. Αντίστοιχα, υπάρχει ένα πλήθος γονιδίων τα οποία εµπλέκονται στον σχηµατισµό ωοθηκών, τα οποία, όµως, είναι λιγότερο µελετηµένα. Η διαφοροποίηση, λοιπόν, των γονάδων, σε ωοθήκες ή όρχεις, είναι το αποτέλεσµα της έκφρασης πολλών γονιδίων τα οποία αλληλεπιδρούν µεταξύ τους.

Ορµονικό φύλο

Οι φυλετικές ορµόνες, τα ανδρογόνα στους άνδρες και τα οιστρογόνα στις γυναίκες, παράγονται από τις γονάδες και τα επινεφρίδια και είναι απαραίτητες για τη σύλληψη, την ωρίµανση του εµβρύου και την ανάπτυξη των πρωτογενών και δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου κατά την εφηβεία. Τα οιστρογόνα, η προγεστερόνη και η τεστοστερόνη είναι οι πιο γνωστές ορµόνες και αυτές που επηρεάζουν την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη. Τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη σχετίζονται πιο συχνά µε τις γυναίκες, ενώ η τεστοστερόνη µε τους άνδρες. Αυτές είναι οι πρωτογενείς ορµόνες του φύλου και είναι παρούσες τόσο στα αρσενικά όσο και στα θηλυκά. Τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη απλώς βρίσκονται σε υψηλότερα επίπεδα στο γυναικείο σώµα, ενώ η τεστοστερόνη είναι η κυρίαρχη ορµόνη στους άνδρες. Οι όρχεις παράγουν τα ανδρογόνα και ένα παράγοντα αναστολής του σχηµατισµού των πόρων του Muller, ο οποίος διεθνώς ονοµάζεται MIF από τα αρχικά των λέξεων «MullerianInxibitorFactor».

Στη συνέχεια τα ανδρογόνα συντελούν στην ανάπτυξη των πόρων του Wolf και στην αρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων, ενώ ο MIF αναστέλλει την ανάπτυξη των πόρων του Muller. Στην περίπτωση που δεν υπάρχει το Υ φυλετικό χρωµόσωµα δεν υπάρχουν όρχεις, απουσιάζουν τα ανδρογόνα και ο MIF, δεν αναπτύσσονται οι πόροι του Wolf, δεν γίνεται αρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων και δεν αναστέλλεται η ανάπτυξη των πόρων του Muller, οι οποίοι στη συνέχεια εξελίσσονται σε µήτρα και κόλπο. Το άτοµο εποµένως θα έχει γεννητικά όργανα θήλεος τύπου.

Κάτω από την επίδραση των κυκλοφορούντων εµβρυϊκών ορµονών συµβαίνει διµορφική ανάπτυξη ορισµένων περιοχών του εγκεφάλου κατ’ αντιστοιχία µε τη διαφοροποίηση των εσωτερικών και εξωτερικών γεννητικών οργάνων. Ο εγκέφαλος είναι κατ’ αρχήν αµφιτυπικός και επικρατεί η ανάπτυξη των θηλυκών χαρακτηριστικών, εκτός και αν υπάρχουν επαρκή επίπεδα κυκλοφορούντων ανδρογόνων. Σε αυτό το στάδιο της διαφοροποίησης καθορίζονται ειδικές υποθαλαµικές και υποφυσιακές λειτουργίες, οι οποίες θα διαφοροποιηθούν σε κυκλικότητα στις γυναίκες και µη κυκλικότητα στους άνδρες. Η διαφοροποίηση αρσενικού – θηλυκού στον εγκέφαλο συµβαίνει στο τρίτο τρίµηνο της κύησης, αφού διαφοροποιηθούν τα εξωτερικά γεννητικά όργανα και πιθανόν συνεχίζεται έως και το πρώτο τρίµηνο µετά τη γέννηση.

Τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου τα οποία προκύπτουν στην εφηβεία, όπως η κατανοµή του σωµατικού λίπους και της τριχοφυΐας, η αλλαγή της φωνής, η ανάπτυξη του στήθους και η σηµαντική ανάπτυξη των γεννητικών οργάνων, όλα πυροδοτούνται από συστηµικούς παράγοντες και ελέγχονται από σηµαντική αύξηση των κυκλοφορούντων ανδρογόνων και οιστρογόνων. Ορµονικές ανισορροπίες είναι δυνατό να µεταβάλλουν τα δευτερογενή σεξουαλικά χαρακτηριστικά, προκαλώντας γυναικοµαστία στους άνδρες, όταν υπάρχει έλλειψη ανδρογόνων, και υπερτρίχωση, βάθυνση της φωνής και υπερτροφία της κλειτορίδας στις γυναίκες, όταν υπάρχουν αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων.

Διαταραχές ανάπτυξης φύλου (Disorder of sexdevelopment – DSD)

∆ιαταραχές χρωµοσωµάτων, γονιδίων, ορµονών ή µεταβολικών µηχανισµών έχουν ως αποτέλεσµα διαταραχές ανάπτυξης του φύλου (DSD). Αποτελούν συγγενείς παθήσεις µε άτυπη ανάπτυξη του χρωµοσωµικού, γοναδικού ή ανατοµικού φύλου. Ο όρος αυτός πρόσφατα αντικατέστησε τους παλαιότερους όρους «ψευδερµαφροδιτισµός» και «ερµαφροδιτισµός». Ένα στα 4.000 νεογνά γεννιέται µε αµφίβολα γεννητικά όργανα, που σηµαίνει ότι πάσχει από DSD. Η αιτία γι’ αυτές τις διαταραχές είναι δυνατό να είναι η µη διαφοροποίηση της γονάδας, η διαταραχή παραγωγής ανδρογόνων, η διαταραχή του υποδοχέα των ανδρογόνων ή η έκθεση θήλεος εµβρύου σε ενδογενή ή εξωγενή ανδρογόνα. Όπως έχει ήδη περιγραφεί, η βλάβη είναι δυνατό να είναι σε επίπεδο χρωµοσωµάτων, γονιδίων ή ορµονών.

Προκειµένου να διερευνηθούν τα αίτια σε ένα νεογνό ή έφηβο η µε διαταραχές ανάπτυξη φύλου απαιτείται η συνεργασία του παιδιάτρου µε εργαστηριακό και κλινικό γενετιστή, ενδοκρινολόγο, αναπτυξιολόγο και στην περίπτωση νεαρών κοριτσιών µε γυναικολόγο εξειδικευµένο στην εφηβική γυναικολογία. Η επιστήµη της Μοριακής Γενετικής έχει κάνει σήµερα τεράστια άλµατα στην ταυτοποίηση των γονιδίων, τα οποία ευθύνονται για πολλές από τις διαταραχές φύλου.

Ταξινόµηση DSD

H ταξινόµηση γίνεται µε βάση τη χρωµοσωµατική σύσταση του ατόµου σε DSD φυλετικών χρωµοσωµάτων, DSD 46,XY και DSD 46,XX.

DSD φυλετικών χρωµοσωµάτων

Σε αυτή την οµάδα ανήκουν τα κορίτσια µε ένα χρωµόσωµα Χ και καρυότυπο 45,Χ,  το γνωστό σύνδροµο Turner. Η συχνότητα υπολογίζεται σε 1/2.500 γεννήσεις. Βασικά χαρακτηριστικά αποτελούν το χαµηλό ανάστηµα και η γοναδική δυσγενεσία, η οποία έχει ως αποτέλεσµα τη στειρότητα. Στα αγόρια η παρουσία ενός  υπεράριθµου χρωµοσώµατος Χ, µε καρυότυπο δηλαδή 47,ΧΧΥ, οδηγεί στο γνωστό σύνδροµο Klinefelter.  Η συχνότητα του συνδρόµου υπολογίζεται σε 1/1.000 γεννήσεις.  Βασικά χαρακτηριστικά αποτελούν οι µικροί όρχεις και η στειρότης. Σπανιότερες είναι οι περιπτώσεις ατόµων µε δύο ή περισσότερες κυτταρικές σειρές, γνωστά ως µωσαϊκά, όπως, για παράδειγµα, 45,Χ/46,ΧΥ, όπου ο φυλετικός φαινότυπος ποικίλλει ευρέως και κύριο χαρακτηριστικό αποτελεί η στειρότης.

DSD 46,XY

Πρόκειται για θηλεοποίηση άρρενος εµβρύου. Αποτελεί σπάνια πάθηση, µε συχνότητα  6,4/100.000 γεννήσεις. Τα άτοµα µε DSD 46,XY έχουν µεγάλο εύρος φαινοτύπου, όσον αφορά τόσο τα έξω γεννητικά όσο και τα έσω γεννητικά όργανα, και είναι δυνατό να παρουσιάζουν µεµονωµένες ανωµαλίες των γεννητικών οργάνων. Tα αίτια µπορεί να είναι η ανώµαλη ανάπτυξη των όρχεων, η διαταραχή σύνθεσης ή δράσης των ανδρογόνων ή η διαταραχή του υποδοχέα των ανδρογόνων. Κάποια DSD 46,XY είναι γνωστό ότι οφείλονται σε µεταλλάξεις σε γονίδια, όπως στο γονίδιο SRY στο σύνδροµο Swyer και στο γονίδιο ΑR (androgenreceptor) στο σύνδροµο µη ευαισθησίας στα ανδρογόνα.

DSD 46,XX

Πρόκειται για αρρενοποίηση θήλεος εµβρύου. Αποτελεί σπάνια πάθηση όπου τα εξωτερικά γεννητικά όργανα είναι άρρενος ενώ ο καρυότυπος είναι 46,ΧΧ. Η συχνότητα είναι 1/20.000 άτοµα µε φαινότυπο άρρενος. Οφείλεται σε διάφορα αίτια, όπως στη συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, στην έλλειψη αρωµατάσης του πλακούντα (αρρενοποίηση µητέρας και εµβρύου), στην παρουσία αρρενοπαραγωγού όγκου ωοθήκης, καθώς και στη λήψη αρρενοποιητικών ουσιών κατά την κύηση. Η συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων (CAH: congenitaladrenalhyperplasia), όπου υπάρχει έλλειψη του ενζύµου στεροειδούς 21- υδροξυλάσης, είναι γονιδιακό νόσηµα κληρονοµούµενο από υγιείς γονείς φορείς. H συχνότητα είναι 1/10.000 γεννήσεις, ενώ η συχνότητα των φορέων 1/60.

Βιολογικός καθορισμός του φύλου: Διάγωνση & Αντιμετώπιση

Οι ραγδαίες εξελίξεις στους τοµείς της µελέτης της δράσης των γονιδίων και των βιοχηµικών διαδικασιών των κυττάρων, που οδηγούν στην καλύτερη γνώση της φυσιολογίας του ανθρώπου, υπόσχονται τη δυνατότητα οι παραπάνω διαταραχές να διαγιγνώσκονται και να αντιµετωπίζονται έγκαιρα. Σε κάποιες περιπτώσεις οι διαταραχές φύλου διαγιγνώσκονται προγεννητικά και κατόπιν γενετικής συµβουλής οι γονείς µπορούν να πάρουν τις αποφάσεις τους σχετικά µε την κύηση. Στις δύσκολες περιπτώσεις νεογνών µε DSD, όπου οι γονείς πρέπει να αποφασίσουν για την ανατροφή ως αγοριού ή κοριτσιού, συνυπολογίζονται η κλινική εικόνα, η  διάγνωση, η δυνατότητα µελλοντικής γονιµότητας και σεξουαλικής λειτουργίας. Κατόπιν της γενετικής, ανατοµικής και ορµονικής διερεύνησης, απαραίτητη είναι η καθοδήγηση από οµάδα ειδικών, προκειµένου το άτοµο µε τη διαταραχή φύλου να αναπτυχθεί όσο το δυνατό πιο οµαλά.

Όλες οι γενετικές και ορµονολογικές εργαστηριακές εξετάσεις, οι οποίες αφορούν τις διαταραχές φύλου, πραγµατοποιούνται στα σύγχρονα διαπιστευµένα κατά ΙSO 15189 εργαστήρια της ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗΣ.